专利名称:预防和治疗脑缺血的方法缺血可以定义为至组织的血流々■损(loss of blood flow)。脑缺血(也称为中风)是指中断或减少供养脑部的动脉中的血流。至特定血管区域(vascular region)的血流亏损称为病灶性缺血(focal ischemia);至整个脑部的血流亏损称为全脑缺血。当失去血液时并由此失去氧和葡萄糖时,脑组织可能会遭受缺血性坏死或梗塞。被认为是这样的细胞变性和死亡基础的代谢事件包括=ATP耗尽导致的能量衰竭;细胞酸中毒;谷氨酸释放;钙离子流入;刺激膜磷脂降解和随后的游离脂肪酸的积聚;以及自由基的生成。生育酌· (Tocopherols)和生育三烯酌■类(tocotrienols),尽管在整体的化学结构上相似,但在生物学功能上可能会发生变化。α-生育酚通常被认为是维生素E的最具生物学活性的形式;其在成人血清中也是含量最丰富的(Neuzil等人,(1998)Card. Drugs.Ther. 12 :421-423 ;Strohschein 等人,(1998) Anal. Chem. 70 :13-18 ;Gonzalez (1990) Med.Hypothes. 32 :107-110)。α -生育酹与其它生育酹相比具有更高的抗氧化活性(Fukuzawa等人,(1982) Lipids 17:511-13)。α -生育酚(而非β -生育酚)抑制蛋白激酶C的功能(Ricciarelli 等人,(1998) Biochem. J. 334 :243-249)。然而,α-和 β -生育酚两者均抑制猪胰磷脂酶 Α2 的活性(Grau 等人,(1998) Chem. Phys. Lipids 91:109-118)。α-、β-、Y-和δ -生育酹均能够通过中性粒细胞抑制过氧化物的生成(Kanno等人,(1996)FreeRadic. Res. 24 :181-189)。在针对维生素E的埃文斯吸收无菌试验(Evans resorptionsterility test)中,δ -生育酹仅具有天然α -生育酹百分之一的活性。Khanna 等人描述了天然维生素E α -生育三稀酌·(stroke (2005) ;36, el44_el52)的神经保护特性。在口服补充了 α-生育三烯酚的12-Lox缺陷小鼠(12-Lox-deficientmice)和自发性高血压大鼠中对中风依赖性脑组织损伤进行了研究。在神经细胞中,nM/L浓度的α -生育三烯酚(而不是α -生育酚)通过抑制C-Src激酶和12-脂氧合酶的早期活化从而阻断了谷氨酸诱导的死亡。国际申请WO 00/078296公开了用于治疗或预防谷氨酸和/或诱导的神经退行性疾病和由缺血、再灌注、创伤或大出血引起的神经元损伤的方法。国际申请WO 99/025336公开了使用血管成形术操作来预防再狭窄,所述操作包括用包含生育三烯酚的组合物涂覆血管成形术气囊的外表面和进行动脉血管成形术操作,使得预防有效量的所述组合物转移至动脉内表面。在脑缺血的治疗中,已经将自由基清除剂/抗氧化剂用于改善脑血流和/或神经功能输出(neurological outcome)。一般而言,这些化合物对梗塞体积的效果是不一致的;参见美国专利5,872,108。例如,已经发现超氧化物歧化酶抑制剂仅经脑室内注射时减少梗塞体积(Kinouchi 等人,(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:11158-11162)。已经显不其它化合物,诸如芦贝鲁唑(lubeluzole),对脑缺血具有临床益处,但却具有非常窄的安全范围(Diener 等人,(1996) Stroke 27:76-81)。脑缺血是具有与中风恢复相关的预后不良的人神经系统发病率和死亡率的主要原因之一。因此,仍存在鉴定在与脑缺血有关的损伤期间帮助细胞的存活和恢复或用于具有与脑缺血有关的损伤的风险的哺乳动物受试者的有效组合物和方法的需要。在此将本申请所引用的所有专利和公开所披露的内容整体引入本申请作为参考。
本发明涉及用于在哺乳动物受试者中治疗和预防脑缺血的组合物和方法。本发明涉及治疗和预防中风但不涉及治疗、改善或预防线粒体疾病(其中中风为所述线粒体疾病的症状之一)。本发明提供了用于在哺乳动物受试者中治疗和/或改善脑缺血事件症状的方法,包括向受试者给药有效量的一种或多种如下所示的式I的化合物或其任何立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物本发明提供了用于治疗、改善或预防与脑缺血有关的神经元损伤的症状的方法,所述方法包括给药包括式I的化合物的组合物。
预防和治疗脑缺血的方法
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