专利名称：一种植入式智能血压调节装置的制作方法高血压是患病率高、并发症多、致残致死率高的最常见心血管疾病之一。2000年统计显示世界范围内，成人高血压患病率为26. 4%，预计2025年总患病率将达到29. 2%;2002年，我国对14个省市的高血压调查显示成人高血压患病率为33. 95%;约50% -60%的脑卒中和40% -50%的心肌梗死发生与血压升高有关，高血压患者的血压控制不良，将导致心、脑、肾脏和外周血管损害并最终导致相应器官的功能衰竭；我国每年约有150万人死于高血压；因此，高血压已经成为严重威胁人类健康的全球范围内的重大公共卫生问题之一 O高血压既是ー种独立的慢性病，又是导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要危险因素。血压从110/75mmHg开始，其水平升高会带动心血管疾病的危险增加。50% -60%的脑卒中和40% -50%的心肌梗死发生与血压升高有夫。作为高血压的常见并发症，脑卒中和心脏病已成为当今威胁我国居民健康的重大疾病。根据流行病学资料，估算我国毎年新发脑卒中200万人，新发心肌梗死50万人，死于心脑血管病300万人，毎年主要心血管病的直接医疗费用达1300亿元，其中用于高血压的医疗费达366亿元。临床研究表明，平均降低收缩压lOmmHg、舒张压5mmHg，脑卒中发生危险下降40%-50%，冠心病发生危险下降15% -20%，心カ衰竭发生危险减少50 %。降低高血压患者的血压水平，对预防心脑血管病具有十分重要的作用。目前，治疗高血压的主要方法有药物治疗和非药物疗法两种。前者是目前最常用的有效方法，但是存在累计费用高、药物不良反应很难避免和終生服药给患者生活带来不便等缺点，因此患者的服药依从性差和治疗率低；后者包括改变生活方式、有氧运动、心理干预、基因疗法和电刺激颈动脉窦神经等几种方法，但是都不能达到安全、有效和平稳降血压的理想作用。中枢神经系统和植物神经系统參与的血压调节反射是人体血压调的最主要机制。当血压升高时，牵拉位于颈动脉窦的压カ感受器，通过交感神经的传入纤维将信息传至血管运动中枢，使交感神经的活动性降低，交感神经的缩血管纤维受到抑制，从而使血压降低；反之，当血压降低时，也通过这种反射途径，使交感兴奋性增强，使血压得以恢复。上述血压调节机制是由血压波动促发，通过颈动脉窦压力感受器-颈动脉窦神经-中枢神经系统-交感神经的反射途径实现的，这ー反射被称为减压反射。早期研究认为当血压持续地偏离正常范围吋，压カ感受器水平和/或中枢神经水平重调定，重调定是指在高血压患者或动物的压カ感受反射功能曲线向右移位的现象，也即指压力感受器在较正常高的血压水平上进行工作。近年来的研究认为减压反射在慢性高血压发生过程中具有重要的反馈调节作用；压力感受器重调定可能并不是长期高血压的结果，而是高血压发生的重要原因之一。于是，国外ー些学者试图通过干预减压反射实现降血压的目的。通过干预减压反射治疗高血压的研究现状和不足早在1958年,Warner等人就发现对颈动脉窦神经进行直接电刺激可显著降低血压正常犬的平均动脉压水平。Carlsten等人在5例患者实施头颈外科手术过程中，对颈动脉窦神经进行电刺激后，观察到血压、心率迅速下降，停止电刺激，又迅速回到基线水平。1967年，Schwartz等人对8例顽固性高血压患者(血压在190-300/110-220mmHg水平)植入颈动脉窦神经刺激器后观察5到36个月，结果发现血压平均下降48/42mmHg,其中6例患者停止了药物治疗。1980年,Peters等采用相同的方法也实现了平稳降低高血压患者血压的目的，在连续12年的观察中，这一治疗措施依然有效。但是这些研究共同存在的不足是所使用的电脉冲发生器体积较庞大，电池使用寿命较短，电极材料和植入技术落后，容易引起颈动脉窦周围组织和神经刺激，导致患者颈部疼痛、发音困难等各种临床症状，最致命的不足是当时的计算机处理技术落后，不能实时根据患者血压的变化来调节血压水平恢复到正常范围，因此容易导致低血压和心率减慢情况发生。因此，在随后20余年的时间里，这ー技术几乎处于停滞状态。直到2005年，美国CVRx公司开发出一种名为Rheos的新型颈动脉窦刺激装置，通过ー项16例患者參加的临床试验证实这ー设备可以在一定范围内降低顽固性高血压患者的血压。美国CVRx公司研制的Rheo:治疗装置已经在美国专利局注册(专利号分别为6522926、6616624和 6850801)。但该治疗装置也存在很多问题1、该系统没有实时血压感知功能，只能固定地发放电脉冲刺激，不能针对血压的动态改变实时调整刺激模式和刺激參数，因此不能实现对高血压患者个体化治疗的需求；2、该系统有两根颈动脉窦刺激电极和ー个体积较大的脉冲发生器，导致植入手术创伤大、操作较复杂，需要麻酔科、血管外科、神经外科和心内科专业医师共同完成；3、该装置虽然也有配套的体外程控仪，但是它只能简单地程控两个刺激參数，即刺激电压和刺激频率，没有对血压感知和治疗模式的程控功能，因此不能满足血压调节多參数个体化的需要；4、该系统的电池耗竭后只能通过再次手术更换新的脉冲发生器来解决，增加了患者的痛苦和费用。尽管上述研究存在很多不足和亟待改进的问题，但是这一治疗措施的理论基础和实现方法已经得到认可。与药物治疗和其它非药物疗法相比，通过干预减压反射降低高血压患者的血压水平是ー项前景非常广阔的高血压非药物疗法，我国目前在这ー研究領域尚处于空白状态，国外已有的类似研究都存在明显的不足。
本发明的目的是提供一种用于治疗高血压的植入式智能血压调节装置，在动态感知人体动脉血压的前提下，通过对减压反射弧的减压神经冲动进行智能调节，使血压中枢发放安全适度的降压指令，实现对高血压病的持续、平稳、个体化降压治疗。本发明提供的植入式智能血压调节装置，包括可设定參数的体外程控仪和可由所述体外程控仪控制的用于调节血压的体内调节装置，所述体内调节装置包括体内控制器、脉冲发生器和可伸进血管壁的用于对颈动脉窦刺激的电极，所述体外程控仪根据用户设定的參数向所述体内控制器发出信号；所述体内调节装置由一内部电源供电，其中所述体内调节装置还包括一用于检测血压并将所述血压的信号输送给所述体内控制器的光纤血压传感器。上述体内控制器接收所述体外程控仪的信号和/或所述光纤血压传感器的血压的信号，并据此调控所述脉冲发生器向所述电极发出电脉冲信号，所述电极接收所述电脉冲信号并据此发出相应刺激电流激活颈动脉压カ反射从而调节血压。 上述体外程控仪发出的信号优选为程控射频信号。上述光纤血压传感器具有尺寸足够小、闻灵敏度、闻频响、闻可華4生、良好的生物相容性、较强的抗干扰能力、方便安装固定得优点。进ー步，上述光纤血压传感器固定在所述电极上的，也即一体化设计，优选是上述电极的中心设有微孔，所述光纤血压传感器插接在所述微孔中。上述光纤血压传感器可包括用于发出发射光的LED光源； 因血液对所述血管壁的侧压作用而能够发生弹性位移的弾性膜片；接收所述发射光并将所述发射光传送给所述弹性膜片的第一组光纤；接收由所述发射光经所述弾性膜片反射而成的反射光的第二组光纤；和接收所述第二组光纤传送的反射光的光检测器。优选的是上述第一组光纤和所述第二组光纤与所述弹性膜片的距离均为30um ；所述第一组光纤和所述第二组光纤共由80根直径为50um的多模光导纤维组成。进ー步，上述光纤血压传感器是通过变送器将所述光检测器所测信号传送给所述体内控制器。上述脉冲发生器的体积小于25立方厘米，电压调节范围为I. 0-8. 0V,电压的可调分辨率为O. 5V，频率调节范围为ΙΟ-ΙΟΟΗζ，频率的可调分辨率为1Hz，脉冲宽度调节范围为O. 1-lms，脉冲宽度的可调分辨率为O. 02ms。上述脉冲发生器可包括调节所述电脉冲信号幅值的电压调幅电路和用于调节所述电脉冲信号的频率和脉宽并驱动所述电极工作的电极驱动电路。进ー步讲，上述脉冲发生器通过CMOS放大电路将所述电脉冲信号放大后传送给所述电扱。上述内部电源为体内充电装置，所述植入式智能血压调节装置还包括一在体外向所述体内充电装置充电的体外供电装置。上述体外程控仪可以具体通过ー设置在体内的通讯装置向所述体内控制器传送程控射频信号的。通过上述体内控制器可控制脉冲发生器发出不同刺激幅度、刺激频率和脉宽的电脉冲信号，从而达到可针对不同个体进行不同的血压调节的目的。本发明的发明人综合利用高血压动物模型构建、神经血管精细解剖、减压反射的神经调节机制、压カ感知和传感系统、微创介入手术技术、计算机程序控制技术和通过射频通讯和射频供电技术实现信息双向交互和电池供电等手段，研制出本发明的植入式智能血压调节装置，通过严格的动物试验对整个系统的安全性、有效性和稳定性进行评价，最終获得安全、有效、智能化、可体外程控和充电的本发明植入式智能血压调节装置。本发明具有以下优点I、具有可实时监测患者体内血压情况的光纤血压传感器，可针对血压的动态改变实时调整刺激模式和刺激參数,因此能实现对高血压患者个体化治疗的需求；2、脉冲发生器的体积足够小，易于进行体内安装手术；3、具有根据患者病情的具体情况控制不同调整刺激模式和刺激參数的体外程控仪和体内控制器；4、具有与体内控制器相匹配的可控制刺激幅度、刺激频率和刺激脉宽等各个參数的脉冲发生器。5、本发明中的体外供电装置解决本发明装置的电池耗竭问题，保证植入体内的植入式智能血压调节装置可以持续工作，通过体外供电装置对体内充电装置利用射频供电技术完成对体内电源的充电。6、特别设计了由光纤血压传感器和电极构成一体化电极导管。
图IA为本发明实施例I的植入式智能血压调节装置的模块示意图。图IB为本发明实施例I的植入式智能血压调节装置工作流程图。图2为本发明实施例I的植入式智能血压调节装置的光纤血压传感器的结构示意图。图3为本发明实施例I的光纤血压传感器与电极构成的组件结构组装示意图。图4为本发明实施例I中的脉冲发生器的电压调幅电路和电极驱动电路。

脉冲发生器42的体积为25立方厘米，重量为70g，体积长X宽X高为60mmX60mmX8mm;该脉冲发生器42的电压调节范围为1.0-8· 0V,电压的可调分辨率为O. 5V，频率调节范围为ΙΟ-ΙΟΟΗζ，频率的可调分辨率为1Hz，脉冲宽度调节范围为O. I-Ims,脉冲宽度的可调分辨率为O. 02ms。该脉冲发生器42包括调节上述电脉冲信号幅值的电压调幅电路和用于调节上述电脉冲信号的频率和脉宽并驱动上述电极工作的电极驱动电路。上述脉冲发生器可通过CMOS放大电路将上述电脉冲信号放大后传送给电扱。体内控制器41可选用微处理器MSP430F2132作为系统的控制核心，如图4所示，该系统可采用SEPIC拓扑电路来完成电压调幅，即上述脉冲发生器的电压调幅电路为一 SEPIC拓扑电路。具体地，电压调幅是由MSP430F2132的PWM定时器A来完成的。通过PWM_A来调节MOS管Vl的占空比即可调节输出电压。而脉冲发生器的频率和脉宽是由MSP430F2132的PWM定时器B来实现的，通过PWM_B来调节刺激电极驱动电路的MOS管，即可完成刺激电极所需的频率和脉宽，该电路也即为上述电极驱动电路。本发明装置的体内控制器41、脉冲发生器42、通讯装置5和体内充电装置I均可设置在一纯钛外壳6内。本发明装置在工作时，体内控制器41作为中央控制系统，通过光纤血压传感器44将其监控采集的动脉血压数据传送给体内控制器41，体内控制器41比较计算体外程控仪3输入的信号与采集的动脉血压数据，生成所需的刺激信号，刺激信号经过脉冲发生器处理后发出电脉冲信号控制电极产生相应的刺激电流信号，完成对颈动脉窦的刺激，从而调节降低血压。体内控制器41具体的计算方法如下(I)接收光纤血压传感器传送的血压信号和接收体外程控仪设定的干预上限的信号;(2)比较血压值和干预上限值当血压值小于干预上限值时，体内控制器保持原状态；当血压值大于干预上限值时，采用如下1-6级刺激模式进行治疗I级单侧低级刺激模式(单侧刺激、电压O. 0-2. 0V、频率0-40HZ) ；2级单侧中级刺激模式(单侧刺激、电压2. 1-4. 0V、频率41-70HZ) ；3级单侧高级刺激模式(单侧刺激、电压4. 1V-6. 0V、频率71-ΙΟΟΗζ) ；4级双侧低级刺激模式(双侧刺激、电压O. 0-2. 0V、频率0-40Hz) ;5级双侧中级刺激模式(双侧刺激、电压2. 1-4.(^、频率41-70取)；6级双侧高级刺激模式(双侧刺激、电压4. 1V-6. 0V、频率71-ΙΟΟΗζ)。上述实施方式为发明的实施案例之一，并非以此限制本发明的实施范围，故凡依本发明的形状、构造及原理所做的等效变化，均应涵盖在本发明的保护范围内。实施例2、具体治疗实例用无创动态血压监测并确定患者昼夜血压水平和血压波动曲线的类型，根据每个患者血压升高的程度、高血压持续的时间、外周动脉的硬化程度、心、脑、肾等重要器官对血压水平的依赖程度，制定个体化降压目标，根据患者血压水平对脉冲刺激的反应程度制定血压调解模式和刺激強度。为了适应不同动脉血压水平的高血压患者的实际降压要求，本系统中的体内控制器有如下两种降压工作模式可供程控选择。一 .平稳降压模式。以初始动脉血压为參考，在设定的时间内，以一定的平稳速率 逐步降低血压，直到达标血压值为止。例如，某患者的初始动脉收缩压为180mmHg，设定在72小时内按照每24小时下降10%的幅度将动脉收缩压降至130mmHg的达标血压值，其3天的动脉收缩压水平和降压幅度分别如表I所示，初始动脉血压180mmHg，每24小时降压10%，在72小时将动脉收缩压平稳降至131mmHg左右。表I、平稳降压模式的治疗结果
第 I 天(24h)~ 第 2 天(48h)~ 第 3 天(72h)
初始血Ji (mmHg) 180162145
降Ji幅度(％ )101010
目标值 OnmHg)162145131
下降值 OnmHg)1816.214. 5对于确诊的原发性高血压患者，临床上通常以72h内血压降幅为收缩压的20% -30%为治疗目标，目的是避免降压过快过大所致的不良反应，用3天左右的时间将血压降至该患者的达标值一般都是很安全的，可以有效保证患者重要器官的适应性调整和有效循环灌注。以平稳降压模式为例，本系统的具体工作原理和程控參数的选择与设置过程如下第一歩，程控设定降压时间窗、単位时间内降压幅度、达标血压值。设定原则是基础血压越高、达标血压值越低，降压时间窗应当相应越长，単位时间内降压幅度应当相应减小。延长降压时间窗可以相应减小単位时间内的降压幅度，达到平稳降压的目的。例如,某患者的基础动脉收缩压是180mmHg,达标血压值是130mmHg。如果选择3天(72小吋)的降压时间窗、10%的降压幅度、3个降压梯度，那么每天的动脉收缩压及其下降值是第I天初始降压动脉收缩压180_180mmHgX 10% = 162. 5mmHg,血压下降值180mmHgX 10% = 18mmHg0
第2天过渡降压动脉收缩压；162_162mmHgX 10 % = 145mmHg,血压下降值=162mmHgX 10% = 16. 2mmHg。第3天达标降压动脉收缩压；145_145mmHgX 10 % = 131. 3mmHg,血压下降值=145mmHgX 10% = 14. 5mmHg。
如果对该例患者选择6天的降压时间窗、5%的降压幅度、6个降压梯度，那么每天的动脉收缩压及其下降值是第I天初始降压动脉收缩压180-180mmHgX 5 % = 17 ImmHg,血压下降值180mmHgX 5% = 9mmHg。第2天过渡降压动脉收缩压171-171mmHgX 5 % = 162. 45mmHg,血压下降值=171mmHgX5% = 8. 55mmHg。第3天过渡降压动脉收缩压162. 45-162. 45mmHgX 50% = 154. 33mmHg,血压下降值=162. 45mmHgX 10% = 8. 12mmHg。第4天过渡降压动脉收缩压154. 33-154. 33mmHgX 5%= 146. 6ImmHg,血压下降值154. 33mmHgX5%= 7. 72mmHg。第5天过渡降压动脉收缩压146. 61-146. 6ImmHgX 5%= 139. 28mmHg,血压下降值=146. 6ImmHgX5% = 7. 33mmHg。第6天达标降压动脉收缩压139. 28-139. 28mmHgX5% = 132. 32mmHg,血压下降值=139. 28mmHgX5% = 6. 96mmHg。第二歩，测定并程控设置高血压患者的初始刺激強度或级别(24小吋)。即测定高血压患者达到动脉收缩压下降10%的初级治疗目标所需要的刺激強度。以该例患者收缩压160mmHg为例，测得将收缩压下降到160-160mmHgX 10% = 144mmHg所需要的刺激强度为3级，其刺激条件为单侧颈动脉窦刺激、电压5. 0V、频率85Hz。此即第一天的工作參数。如果实际动脉血压不能达到上述初级治疗目标，系统将在上下ー个刺激強度的范围内自动调整刺激強度，使第一天的血压稳定在初级血压目标值附近。第三歩，自动设置过渡刺激強度或级别(48小时)。即自动计算将第一天取得的动脉收缩压降压效果再下降10%所要达到的过渡期血压目标值。该患者的过渡期血压目标值为144-144mmHgX 10% = 129. 6mmHg。根据这ー计算目标值,系统在上下ー个刺激强度的范围内自动调整刺激強度，使第二天的血压稳定在过渡期血压目标值附近。第四歩，自动设置达标刺激強度或级别(72小吋)。即自动计算出将第二天取得的动脉收缩压降压效果继续下降10%所要达到的常规血压目标值。该患者的常规血压目标值为129. 6-129. 6mmHgX 10%= 116. 64mmHg。根据这ー计算目标值，系统在上下ー个刺激强度的范围内自动调整刺激強度，使第三天的血压稳定在达标血压值附近。ニ.实用降压模式。以初始动脉血压为參考，在设定的时间内，前30%时间段以较快的降压幅度迅速将动脉血压降至安全范围内，然后，在后70%时间段以一定的平稳速率逐步降低血压，直到达标血压值为止。例如，某患者的初始动脉收缩压为200mmHg，设定在72小时内将动脉收缩压降至150mmHg的达标值，其3天的动脉收缩压水平和降压幅度分别如表2所示，初始动脉血压200mmHg，在前30%时间段(第I个24小时)以较快的降压幅度(15% )迅速将动脉血压降至安全范围(170mmHg);然后，在后70%时间段(48和72小吋)以一定的平稳速率(5% )逐步降低血压，直到达标血压值为止(153.4mmHg)。
表2、实用降压模式的治疗效果


本发明公开了一种植入式智能血压调节装置。本发明的植入式智能血压调节装置，包括可设定参数的体外程控仪和由体外程控仪控制的用于调节血压的体内调节装置，体内调节装置包括体内控制器、脉冲发生器和可伸进血管壁的用于对颈动脉窦刺激的电极，体外程控仪根据用户设定的参数向体内控制器发出程控射频信号；体内调节装置由一内部电源供电，体内调节装置还包括一用于检测血压并将血压的信号输送给体内控制器的光纤血压传感器。本发明的植入式智能血压调节装置具有体积小，可实时监测患者体内血压情况而针对该血压的动态改变实时调整刺激模式和刺激参数，也可根据患者病情的具体情况控制不同调整刺激模式和刺激参数。