专利名称：苄达明在治疗p40-依赖性疾病中的用途的制作方法苄达明(The Merck hdex，第9版.，1976，第147页1136号)首次描述于US 3，318，905专利，其涉及具有镇痛、抗炎和肌肉松弛活性的一类物质。苄达明已作为盐酸盐广泛用于人类治疗中。其通过全身性途径主要用作消炎药和镇痛药。然而，其通过局部使用主要用于牵涉局部炎症的那些疾病比如例如肌痛、肌腱炎、 外阴阴道炎、龈炎、口炎、口腔粘膜炎等。此外苄达明水杨酸盐已用于风湿病。EP 195749公开苄达明在治疗阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)和阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)感染中的用途。阴道毛滴虫是导致男人和女人泌尿生殖道感染的原生动物。阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)是革兰氏染色不定的小多形性杆菌(pleomorphbacillus)，其形成0. 25-0. 44mm直径的菌落。EP 812193公开药物组合物，其包含抗炎量的苄达明和抗微生物有效量的抗微生物剂。苄达明与抗微生物剂的组合增加所述抗微生物剂的活性而不损害苄达明的活性，因此为微生物感染特别是牙床、口腔和咽喉微生物感染提供有效的抗菌、抗炎性和镇痛治疗。US 5932589公开口服止咳药物组合物，其允许将其组分与口腔粘膜充分接触且包含中枢作用性止咳药和苄达明。经显示，苄达明与单独的止咳药相比能够缩短中枢作用性止咳药对咳嗽的外周刺激尤其是病理学状况的开始起效时间。US 6300358公开苄达明用于制备治疗由TNF(非糖基化多肽，也称为α TNF或恶液质素)引起的病理学病症的药物的用途。TNF属于细胞因子家族并本身在刺激免疫应答防御生物体免于外部侵袭中起作用。另一方面，由于TNF的显著毒性，TNF的过度作用本身可以成为实际的病原起因。得益于苄达明治疗的由TNF引起的病理学病症的典型实例是脓毒性休克，恶病质，慢性病毒感染或细菌感染比如结核或AIDS或变性病症比如多发性硬化或溃疡性结肠炎。然而，就TNF而言，苄达明在高于给予以实现抗炎性效果的那些的剂量下起作用。随后，已报告小鼠中需要20mg/kg和高达40mg/kg的剂量以对TNF产生具有显著抑制效果(M. Sironi et al. , “ Inhibition of inflammatory cytokine production and protection against endotoxintoxicity by benzidamine " , Cytokine, Volume 8, Issue 9, September 1996, Pages 710_716and A. Guglielmotti et al. " Benzydamine protection in amouse model of endotoxemia " , Journal Inflammation Research, Volume46, Number 9, September,1997, Pages 332-335)。最近，已开发能够干扰TNF的化合物比如依那西普、英利昔单抗和阿达木单抗的用途，并且对治疗克罗恩病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣和强直性脊柱炎进行了临床测试。3然而，尽管机理不同，能够干扰TNF的化合物的用途很受安全问题所限。实际上， 由于TNF在免疫活性中的关键作用，临床试验和临床实践显示抗TNF试剂的用途常常与出现典型免疫抑制后遗症比如感染、恶性肿瘤或自身免疫障碍有关。更新近地，数个科学工作表明细胞因子亚基p40在牛皮癣发病机理中能够起到基本作用(M. Cargill, “ A large-scale genetic association studyconfirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-riskgenes" ,American journal of human genetics, Vol. 80，Issue 2，Pg. 273—90，Feb 2007)。细胞因子亚基p40是白细胞介素-12 (IL-U)和白细胞介素-23 (IL_2;3)的组成部分。p40细胞因子亚基经由二硫键结合至细胞因子亚基p35以形成IL-12，并且结合至细胞因子亚基P19以形成IL-23。IL-12和IL-23是促炎异二聚体细胞因子小家族的成员。 IL-12受体由亚基IL-12R β 1和IL-12R β 2构成，而IL-23受体由亚基IL-12R β 1和IL-23R 构成。IL-12和IL-23主要被活化的树突状细胞和吞噬细胞表达。上述两种细胞因子的受体在T和NK细胞以及NK T细胞上表达，但是低水平的IL-23受体复合物在单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞中存在。尽管有这些相似性，很多证据表明IL-12和IL-23控制不同的免疫学回路。实际上，IL-12控制能够产生Y-干扰素(IFN-γ)的Thl细胞的发展，并增加细胞毒素、抗微生物和抗肿瘤应答，而IL-23调节导致能够产生IL-17的⑶4+细胞产生的回路。IL-23-依赖性过程的诱导导致各种类型炎性细胞例如ΤΗ-17的转移，并且其已经证实是许多由免疫学应答介导的炎性病理学状况的发病机理中的关键。与ρ40表达有关的病理学状况的典型实例是关节器官的慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)，皮肤病学器官的慢性炎性疾病(例如牛皮癣)和胃肠道器官的慢性炎性疾病 (例如克罗恩病)。然而，IL-23也在促进肿瘤发生率和生长中起作用。实际上，IL-23调节瘤样微环境、刺激血管生成和产生炎症介质中的一系列回路。牛皮癣是影响3%世界人口的慢性炎性皮肤疾病(Koo J. Dermatol. Clin. 1996 ； 14 :485-96 ；Schon M. P.等人，N. Engl. J. Med. 2005 ；352 1899-912)。类型-1 异常免疫应答与牛皮癣发病机理相关，而诱导该应答的细胞因子比如IL-12和IL-23可以代表适宜的治疗目标。共享亚基P40的IL-12和IL-23的表达在牛皮癣斑块中显著增加，而临床前研究已展示这些细胞因子在牛皮癣发病机理中的作用。最近，治疗罹患牛皮癣的患者的抗IL-12 和IL-23单克隆抗体经证实有效改善进展病征和疾病严重性，这随之巩固了 IL-12和IL-23 在牛皮癣生理病理学中的作用。克罗恩病是消化器官的慢性炎性病理并可以影响其任意区域(从口至肛门)。一般地，其折磨回肠道末端和界限明确的大肠区域。其常常与全身性自身免疫障碍比如口溃疡和风湿性关节炎有关。克罗恩病在欧洲影响超过500 000人，在美国影响600 000人。克罗恩病是与Thl细胞-介导的细胞因子过度活性有关的病理。IL-12是引发由 Thl细胞介导的炎性反应的关键细胞因子。克罗恩病的特征是由在肠组织中的抗原呈递细胞产生IL-12的增加，和由淋巴细胞和肠巨噬细胞产生Y-干扰素(IFN-Y)和TNF-α的增力口。这些细胞因子诱导并支持炎性过程和肠壁增厚，其是该病理的特征病征。临床前和临床证据展示在肠炎模型中和/或在罹患克罗恩病的患者中抑制IL-12有效控制炎性反应。4癌与炎症之间的关系现已是确定事实。许多形式的肿瘤源自炎症场所，并且炎症介质常常产生在肿瘤中。IL-23已被确认为与癌有关的细胞因子，尤其是与普通相邻组织相比IL-23的表达在人类癌样品中显著较高。此外，在普通相邻组织不存在IL-23的显著表达表明肿瘤中的IL-23过调节，这巩固了其在肿瘤发生中的作用。发明概要申请人:已发现仍需要开发更安全且更廉价的治疗慢性炎性疾病的药物，上述慢性炎性疾病是比如克罗恩病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和牛皮癣，其避免与目前报告的治疗有关的数类不良作用和高成本。现在，申请人令人惊讶地发现苄达明能够抑制细胞因子亚基p40的表达和过表达。此外，申请人令人惊讶地发现苄达明在比先前报告的对TNF有活性的那些更低的浓度对细胞因子亚基P40有活性。申请人:令人惊讶地发现苄达明能够用于治疗由细胞因子亚基p40表达或过表达引起的炎性疾病，比如例如克罗恩病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和牛皮癣。相应地，本发明涉及苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗基于细胞因子亚基P40表达的炎性疾病的药物中的用途。优选，本发明涉及苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗选自克罗恩病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和牛皮癣的炎性疾病的药物中的用途。在又一实施方式中，本发明涉及在有此需要的患者中治疗基于细胞因子亚基p40 表达的炎性疾病的方法，包括给药治疗有效量的苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐。有利地，申请人发现苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐在治疗克罗恩病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和牛皮癣中的用途相比目前已知的使用能够干扰TNF的化合物的治疗性处理提供更佳的结果。此外，申请人还发现苄达明或其根据本发明的生理学上可接受的酸加成盐的用途相比目前已知的使用能够干扰TNF的化合物的治疗性处理具有更低的不良作用。额外地，申请人还发现苄达明或其根据本发明的生理学上可接受的酸加成盐的用途相比使用能够干扰TNF的化合物的治疗性处理使得可以提供更廉价的治疗性处理。最后，但是并非不重要地，申请人发现苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐能够以低于抑制产生TNF的先前已知剂量的剂量使用。相应地，本发明的优选实施方式涉及苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐在制备用于通过全身性或局部给药治疗基于细胞因子亚基P40表达的炎性疾病的药物中的用途。有利地，用于全身性给药的本发明药物包含Img至lOOmg，更优选5mg至50mg的量的苄达明，按游离碱计。有利地，基于药物总重量，用于局部给药的本发明药物包含1 %至20 %，更优选至10%重量的量的苄达明，按游离碱计。在更优选的实施方式中，本发明涉及在有此需要的患者中治疗基于细胞因子亚基 P40表达的炎性疾病的方法，包括给药苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐，其日剂量为50mg/kg至0. lmg/kg苄达明，按游离碱计。优选，本发明方法包括全身性或局部给药。有利地，本发明方法包括全身性给药苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐，其日剂量为5mg/kg至0. lmg/kg苄达明，按游离碱计。有利地，本发明方法包括局部给药苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐，其日剂量为50mg/kg至lmg/kg苄达明，按游离碱计。发明详述出于本发明意图，苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐可以原样给予。有利地，苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐可以以用于全身性或局部给药的药物制剂形式给予。苄达明能与生理学上可接受的有机或无机酸形成生理学上可接受的酸加成盐。生理学上可接受的无机酸的典型实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。适宜的生理学上可接受的有机酸的典型实例是乙酸，抗坏血酸，苯甲酸，柠檬酸，富马酸，乳酸，马来酸，甲磺酸，草酸，对-甲苯磺酸，苯磺酸，丁二酸，鞣酸和酒石酸。在通过全身性途径使用的情况下，药物制剂可以是固体，比如片剂，锭剂，胶囊，粉末和缓释形式或液体，比如用于肌内或静脉内注射的无菌溶液，悬浮液和乳液。用于局部用途的药物制剂可以是阴道剂型比如灌洗溶液、霜剂和泡沫剂，用于治疗口腔的剂型比如漱口剂和喷雾剂，以及鼻用和耳用剂型比如软膏剂、糊剂、霜剂、泡沫剂、 凝胶、溶液和粉末。除了常规的赋形剂之外，本发明制剂还可以包含其它适宜的药物添加剂比如防腐齐 ，稳定剂，乳化剂，调节渗透压的盐，缓冲液，着色剂和矫味剂。在特定疗法需要的情况下，本发明制剂还可以包含同时给药有帮助的其它相容活性成分。有利地，用于全身性给药的本发明药物制剂包含Img至lOOmg，更优选5mg至50mg 的量的苄达明，按游离碱计。有利地，基于药物总重量，用于局部给药的本发明药物制剂包含1 %至20 %，更优选至10%重量的量的苄达明，按游离碱计。出于治疗中的实际用途，苄达明或其生理学上可接受的酸加成盐的有效量可以在相当宽的范围内变化，其取决于已知因素，比如需要的特定治疗，所选的药物制剂和给药途径，以及特定患者的年龄、重量和反应。然而，最佳的有效量和给药间隔能够由有关医师根据简单惯例程序容易地确定。通常，日剂量优选低于50mg/kg，更优选低于10mg/kg，和甚至更优选低于5mg/kg 的苄达明游离碱。另一方面，日剂量优选高于0. lmg/kg，优选高于0. 5mg/kg和甚至更优选高于Img/ kg的苄达明游离碱。当然，在其酸加成盐的情况下，将给予相应于上述苄达明游离碱量的量。有利地，在全身性给药的情况下，日剂量优选为5mg/kg至0. lmg/kg的苄达明，按游离碱计。有利地，在局部给药的情况下，日剂量优选为50mg/kg至lmg/kg的苄达明，按游离碱计。本发明药物制剂能够按照药物化学家的常规技术制得，其牵涉混合、造粒和压缩 (需要时)，或者以不同方式混合和溶解适当成分，以提供所希望的结果。下述实施例说明进行本发明的至少一种方式，然而不以任意方式限制所附权利要求定义的要求保护的主题。实施例1苄达明对p40mRNA表达的体外效果。评价苄达明抑制脂多糖(LPS)-刺激M0n0MaC6细胞表达p40的能力。将细胞置于96-孔板，浓度为50000细胞/孔。以75 μ M的浓度测试化合物，并温育1小时。然后用LPS(100ng/ml)刺激细胞4小时。用RNeasy迷你试剂盒^iagen)自细胞粒状沉淀提取总RNA，用I1aqMan逆转录试剂合成试剂盒(Applied Biosystems)逆转录，将获得的eDNA用于实时PCR反应。用ABI Prism 7000测序系统(Applied Biosystems)在96-孔板中得以扩增，应用下述温度特征50°C持续2分钟，95°C持续10分钟，在95°C持续15秒循环45次和60°C持续 1分钟。为了扩增，使用一组人类P40特异性的引物和探针(Applied Biosystems, RefSeq NM_002187. 2)。为了标准化，在单独的孔使用一组用于肌动蛋白的引物和探针作为样品的内部对照。一旦反应发生，则用ABI Prism 7000SDS软件分析荧光数据，计算各样品的阈值循环(Ct)，并随后经由Δ ACt方法进行相对定量。获得的结果表达为百分比抑制，如下表1所列。表 1苄达明[μΜ] %抑制 7580如所得且列于表1的结果显示，苄达明能够显著抑制LPS-诱导的人类单核细胞系中的P40表达，显示特异性mRNA水平80 %的降低。实施例2苄达明对p40蛋白质产生的体外效果。评价化合物抑制抗-⑶3刺激的人类PBMCs (外周血液单核细胞)产生蛋白质p40 的能力。将细胞置于96-孔板中，其浓度为2xl05细胞/孔。用6_点1/2-对数剂量曲线 (范围0. 3-100 μ Μ)测试化合物，并温育1小时。然后，用抗-⑶3 (4 μ g/ml)刺激细胞48小时。用缓冲剂适宜地稀释，用Luminex 100系统测量上清液中的所产生的p40量。获得的结果示于下表2。表2

苄达明在治疗由细胞因子亚基p40表达或过表达引起的炎性疾病，尤其是克罗恩病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎，和牛皮癣中的用途。