具有活血化瘀作用的灯盏花素的新药物制备方法

王建蓉

2002年12月18日

2002年5月15日

2002年5月15日

四川成都青羊中医药科技应用研究所

A61K31/7048GK1385163SQ0211679

花素 活血化瘀 新药 灯盏 作用 具有

1.含有灯盏花素的缓释药物制剂，其特征在于由5％-95％的灯盏花素和5％-95％的缓释材料组成2.权利要求1的药物制剂，所述灯盏花素是灯盏乙素3.权利要求2的药物制剂是片剂、胶囊剂、混悬剂、颗粒剂、丸剂、贴剂4.权利要求2的药物制剂，其中灯盏乙素的量是1mg-200mg/剂5.权利要求2的药物制剂，其中的缓释材料包括纤维素类、丙烯酸树酯类、硬脂酸酯类、淀粉、环糊精、海藻酸钠、卡波姆、PVP、乳糖6.权利要求2的药物制剂，由灯盏乙素1mg-200mg/剂、羟丙基甲基纤维素1-200mg/剂、乳糖1-100mg/剂、海藻酸钠1-100mg/剂、卡波姆0.1-10mg/剂、PVP 0.1-10mg/剂组成7.权利要求6的药物制剂，由以下成分组成灯盏乙素 10-60mg/剂羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)10-60mg/剂乳糖 5-30mg/剂海藻酸钠 5-40mg/剂卡波姆 0.5-2mg/剂PVP乙醇溶液0.5-2mg/剂8.权利要求7的药物制剂，由以下成分组成灯盏乙素 30.0mg/剂羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)35.5mg/剂乳糖 15.0mg/剂海藻酸钠 20.0mg/剂卡波姆 1.0mg/剂PVP乙醇溶液1.0mg/剂9.权利要求2的药物制剂，是灯盏乙素缓释贴剂，由以下成分组成A药库层灯盏乙素 10％聚丙烯酸树脂 60％乙酸乙酯 25％月桂醇 5％B粘附层灯盏乙素 3％聚丙烯酸树脂 65％乙酸乙酯 27％月桂醇 5％10.权利要求1的药物制剂，由以下成分组成灯盏乙素 10-60mg/剂羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)10-60mg/剂乳糖 5-30mg/剂海藻酸钠 5-40mg/剂卡波姆 0.5-2mg/剂PVP乙醇溶液0.5-2mg/剂

本发明涉及一种中药缓释制剂，特别是含有中药灯盏花提取物的缓释制剂本发明的灯盏花素的缓释制剂，其活性成分包括灯盏乙素或灯盏甲素，均为灯盏花提取物，具有相似的治疗效果，其中优选的是灯盏乙素，本发明制剂的活性成分可以是90％以上含量的灯盏花素，也可以低于该含量本发明制剂的活性成分可通过通常的提取方法提取，这些提取方法在教科书或有关文献中均有描述本发明提供灯盏花素的缓释制剂配方，制备方法和应用，本发明的制剂配方由5％-95％的灯盏花素和5％-95％的缓释材料组成，可选用的缓释材料如纤维素类，可以是甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等，丙烯酸树酯类、硬脂酸酯类、其他的缓释材料包括淀粉、糊精、海藻酸钠、卡波姆、PVP、乳糖等，这些缓释材料与灯盏花素按不同比例进行配伍，制成水凝胶型、溶蚀型或非溶蚀型缓释制剂，这些缓释制剂可以是口服剂型如片剂、胶囊剂、混悬剂、颗粒剂、丸剂、散剂等，也可以是外用制剂，如贴剂本发明的灯盏花素缓释制剂，其中活性成分灯盏乙素或灯盏甲素的量为生理上有效的量，可以是1mg-200mg/剂，优选的是10mg-100mg/剂，最优选的是30mg-120mg/剂本发明的灯盏花素缓释制剂，可通过口服，每日给药一次，每次用量优选的是10mg-120mg/剂用于治疗心脑血管疾病和止痛本发明的口服灯盏花素缓释制剂可以由灯盏乙素1mg-200mg/剂、羟丙基甲基纤维素1-200mg/剂、乳糖1-100mg/剂、海藻酸钠1-100mg/剂、卡波姆0.1-10mg/剂、PVP 0.1-10mg/剂组成本发明的药物制剂，优选的由以下成分组成灯盏乙素 10-60mg/剂羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)10-60mg/剂乳糖 5-30mg/剂海藻酸钠 5-40mg/剂卡波姆 0.5-2mg/剂PVP乙醇溶液0.5-2mg/剂或由以下成分组成灯盏甲素 10-60mg/剂羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M) 10-60mg/剂乳糖 5-30mg/剂海藻酸钠 5-40mg/剂卡波姆0.5-2mg/剂PVP乙醇溶液 0.5-2mg/剂本发明的药物制剂，最优选的由以下成分组成灯盏乙素 30.0mg/剂羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M) 35.5mg/剂乳糖 15.0mg/剂海藻酸钠 20.0mg/剂卡波姆1.0mg/剂PVP乙醇溶液 1.0mg/剂本发明的口服灯盏花素缓释制剂可通过将作为活性成分的灯盏乙素或灯盏甲素与药用缓释材料混合，通过通常的缓释药物制剂的制备方法制造本发明的口服灯盏花素缓释制剂可以按如下方法制造将活性成分灯盏花素与羟丙基甲基纤维素、乳糖、海藻酸钠、卡波姆、PVP分别过筛，混合均匀，用乙醇或水为润湿剂制软材，制粒，干燥后整粒，加硬脂酸镁混匀后压片，或直接制成颗粒剂，或将颗粒剂装入明胶胶囊制成颗粒剂本发明的缓释贴剂包括药库层和粘附层、背衬保护层、控释膜层，其基质材料可以是聚丙烯酸树脂类、聚异丁烯类或聚硅酮胶类胶；控释膜材料可以是乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA膜)、聚乙烯(PE膜)或聚丙烯的微孔膜药库层中可含有透皮促渗剂，这些透皮促渗剂可以是亚砜类、吡咯酮类、乙酸乙酯、氮酮、薄荷醇、樟脑、碳链长度为十至十八的醇等中的一种或二种以上的复合促渗剂，用量为0.2---20％，在药库层和粘附层中也可以不加入透皮促渗剂本发明的缓释贴剂可通过如下方法制备1.将灯盏花素、透皮促渗剂、聚合物胶和有机溶剂混匀，涂成一定厚度，经50-150℃范围内干燥、或鼓风、或其它方式使胶中溶剂挥发，去除部分溶剂，制成适宜粘度的药库层和粘附层也可以在药库层和粘附层中不加入透皮促渗剂2.通过复合的方式使药库层、背衬保护层、控释膜层、粘附层和防粘保护层复合，再冲切成一定大小和规格贴剂3.本发明的贴剂也可以仅由上述的药库层、背衬保护层和防粘保护层复合制成本发明的缓释贴剂通过粘贴于胸部或疼痛部位，每日一次，每次一贴，每贴含有灯盏花素30mg以下通过实施例对本发明做进一步的描述PVP乙醇溶液适量共制成1000片粒将以上材料混合，湿法制粒，整粒干燥装入1号硬明胶胶囊灯盏乙素 10％聚丙烯酸树脂 60％乙酸乙酯 30％月桂醇 5％B粘附层灯盏乙素 3％聚丙烯酸树脂 65％乙酸乙酯 32％月桂醇 5％产品的应用功效及实验内容本发明的药物制剂具有活血化瘀、通络止痛的功效其实验情况如下1、急性毒性试验健康小鼠10只，体重17-24g，使用实施例一的产品水溶后灌胃0.4ml/10g(相当于生药80g/kg)，观察1周无一只死亡2、对血小板凝集功能的影响心脏采血，将血液∶3.8％枸橼酸钠＝9∶1的比例充分摇匀，室温下以每分钟100次离心10min，获PRP将0.2mlPRP放于测定管中，另取0.2mlPRP放于对照管中，加入40μM ADP溶液20μl，使浓度成4μM实施例一的产品用0.1M磷酸缓冲液(PH7.2)配成5％浓度，分别在测定管和对照管中加入药液10μl，稳定2min后，再加入40μlMADP溶液20μl，记录聚集曲线进行计算结果浓度在20mg/ml时抑制聚集百分率为67.8％3、对离体豚鼠冠脉流量的影响结果见表冠脉流量 差值 增加率 P试验药16.23±3.096.87±1.6253.6％＜0.01对照组10.49±1.99从试验结果可知，实施例一的产品与对照组比较在增加冠脉灌注方面有显著性差异3、对兔脑血流量试验用健康雄性家兔10只，体重2.5kg，乌拉坦静脉麻醉后，结扎颈外动脉，在颈总动脉向心端和离心端分别插管，分别与恒速灌流泵相接，给家兔1g/kg实施例一的产品，与生理盐水组对照，测得试验组脑血管阻力平均下降25.86±16.21mmHg，外周血管阻力下均下降42.36±21.11mmHg，与对照组比较，其P＜0.05，有显著性差异4、镇痛试验取小鼠30只，分生理盐水、盐酸吗啡、试验药分三组，观察10分钟内各组出现的扭体反应的小鼠只数，计算各组药的镇痛百分率，结果见表对小鼠的镇痛作用试验组别动物数 扭体次数 镇痛％生理盐水组 10 20次 0吗啡组 10 0次 100***试验组 10 7次 65****表示P＜0.01由试验结果可知，试验组药与对照组比较有显著性差异表明本组药物与对照组比较有一定的镇痛效果