灯盏花素的组合物在制备防治糖尿病合并症药物的应用制作方法

朱邦豪

2003年10月22日

2002年4月9日

2002年4月9日

朱邦豪

A61K31/7042GK1449762SQ0211505

花素 物在 灯盏 制备 糖尿病 防治 组合

1.灯盏花素的组合物在制备防治糖尿病合并症药物的应用，混合物采用灯盏花素、黄芪水提醇沉物、丹参的CO2超临界流体萃取法提取物，三者的重量比例为1∶0.2～2∶0～1，其中黄芪水提醇沉物的提取率为约4％，丹参的提取率为约2％，按常规方法制成的口服剂型2.根据权利要求1所述的灯盏花素的组合物在制备防治糖尿症合并症药物的应用，其特征在于组合物的制剂中，灯盏花素、黄芪水提醇沉物、丹参的CO2超临界流体萃取法提取物的重量比为1∶0.2～2∶0.1～1，用于制备防治糖尿病眼病综合症3.根据权利要求1所述的灯盏花素的组合物在制备防治糖尿症合并症药物的应用，其特征在于组合物的制剂中，灯盏花素、黄芪水提醇沉物的重量比为1∶0.2～2，不含丹参提取物，用于制备防治糖尿病肾病综合症4.根据权利要求1所述的灯盏花素的组合物在制备防治糖尿症合并症药物的应用，其特征在于丹参的提取物为水提取物5.根据权利要求1所述的灯盏花素的组合物在制备防治糖尿症合并症药物的应用，其特征在于采用滴丸剂

本发明涉及灯盏花的提取物-4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙即灯盏花素的组合物在制备防治糖尿病合并症药物的应用目前对于糖尿病的治疗，虽然在临床上有许多药物如胰岛素可有效控制糖尿病患者的血糖水平，但是糖尿病患者大多死亡于与其有关的合并症，尤其是心血管和肾脏合并症已成为糖尿病患者死亡的主要原因目前对于糖尿病合并症的治疗，临床上仍然缺乏切实有效的药物即使是ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)，对糖尿症的肾病合并症也没有肯定的疗效而合成药物氨基胍，虽然具有一定的防治糖尿病合并症的作用，但由于其具有显著的升高血压等的副作用，从发现至今已四十余年，仍未能用于临床本发明是这样实现的本发明采用灯盏花素与黄芪提取物及丹参提取物作为制备治疗或预防糖尿病肾病及眼病的药中的应用其中三者的重量比例为灯盏花素∶黄芪提取物∶丹参提取物＝1∶0.2～2∶0～1，黄芪采用水提醇沉法(水醇法)提取，提取率约4％，丹参提取物采CO2作为溶媒用超临界流体萃取法提取，提取率约2％合并各提取物，按常规方法制成滴丸、颗粒剂、片剂、胶囊等口服剂型丹参提取物也可以采用水提取物或醇提取物经小鼠急性毒性试验及大鼠慢性毒性试验表明，本发明的组合物没有明显的毒副作用本发明具有如下效果1、4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙即灯盏花素与黄芪、丹参提取物混合，更有效的防治糖尿病器官合并症2、本发明的灯盏花素及其组合物原料来源丰富，可加工成口服剂型如滴丸、冲剂、片剂等，使用方便3、本发明的药物组合物具有显著治疗和预防糖尿病时肾小球、肾小管损害的作用，由于可显著预防糖尿病时血肌酐的升高，显著降低糖尿病大鼠的尿量和尿蛋白，降低肾指数，表明对糖尿病肾病有显著的防治作用4、本发明的药物组合物由于具有降低血粘度和阻力指数，改善眼底血流速度，因此具有显著治疗和预防糖尿病眼病的作用5、经临床试验表明本发明的药物组合物配制成的滴丸、片剂及胶囊见效迅速，疗效显著临床使用剂量为以灯盏花素为标准，口服每日16mg/kg体重，分二～四次服用在糖尿病肾病患者(5例)，应用本发明的药物组合物治疗(20mg/kg)一周，结果发现尿蛋白迅速减少经肾活检研究表明，治疗组不仅未出现明显糖尿病肾病改变，而且阻止了糖尿病肾病早期病变-肾单位肥大(hypertrophy)的发生在糖尿病眼病患者(7例)，应用本发明的药物组合物治疗(22mg/kg)二周，结果发现治疗组视力平均提高25％，眼底多谱勒检查发现眼底循环有明显改善6、本发明的药物组合物在防治糖尿病合并症方面与合成药氨基胍相比药效相近且毒副作用很轻，明显改善了动物的整体状况，促使了胰岛细胞的自身修复，因而可治愈糖尿病实验表明，灯盏花素与黄芪水提醇沉物、丹参提取物的组合物(重量比为1∶0.2～2∶0.1～1)在防治糖尿病眼病综合症的疗效较好；而灯盏花素与黄芪水提醇沉物的组合物(重量比为1∶0.2～2)在防治糖尿病肾病综合症的疗效较好实施例1黄芪经水醇法提取取药材加95％乙醇加热回流2次，第一次用生药重量8倍量的乙醇，回流1h，第二次6倍量，回流1h，滤过，滤液弃去，药渣分别加水煎煮，滤过或继续加乙醇沉淀，过滤，滤液浓缩、真空干燥，丹参经超临界流体萃取法提取(压力20Mpa，温度34℃，CO2流量5L·min-1，萃取时间3h)以灯盏花素1份，黄芪的提取物为0.8份，丹参提取物0.3份，.将灯盏花素与黄芪提取物、丹参提取物混合，用PEG4000溶解，制成滴丸实施例2采用菊科飞蓬属植物灯盏花(Eeigeron breviscapus(VantHand-Mazz)全植物，按目前常规的灯盏花素的提取方法，如采用75％乙醇提取，提取物挥去乙醇，浓缩，用NaOH调节PH至6.5溶解，过滤，滤液用H2SO4调PH至2.0，析出灯盏花素，精制，即得提取4’，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙(灯盏花素)100克，黄芪采用实施例1的水提醇沉法提取提取物80克，按本领域技术人员现有的方法加淀粉、糊精混合制粒，制成颗粒剂实施例3取灯盏花素100克，与用实施例1方法提取的黄芪的水提醇沉提取物20克，及实施例1提取方法提取的丹参的提取物100克混合，以PEG4000为基质加热溶解，通过滴丸制造机制备滴丸实施例4取灯盏花素100克，黄芪采用水提取三次，合并提取物，加乙醇沉淀，过滤，弃去沉淀，浓缩至密度为1.1，提取率约为4％，丹参提取采用CO2作为溶媒用超临界流体萃取法提取，提取率约2％，按灯盏花素∶黄芪提取物∶丹参提取物＝1∶2∶1，用淀粉、糊精作辅料，制成颗粒，进一步加入滑石粉，硫酸镁，用压片机压片，制成片剂实施例5.小白鼠的急性毒性实验A.口服给药健康雄性小白鼠10只，体重17-24g，按实施例1、实施例2灯盏花素组合物10g/kg灌胃三天未见死亡B.注射给药健康雄性小白鼠10只，体重17-24g，将实施例1、实施例2灯盏花素组合物以最大溶解度和最大灌胃量腹腔注射给药，观察一周未见死亡实施例6大白鼠的慢性毒性实验Wistar雄性大白鼠30只，体重200-250g，分为3组，每组10只实施例1灯盏花素组合物按5g/kg、2.5g/kg、0.5g/kg剂量分别灌胃3个月后检测得知，对肝肾功能、周围血象、行为、大小便常规均无明显影响，对心、肝、肺等重要器官的病理学检查也未发现异常实施例7.实施例1、实施例2对糖尿病肾病及眼病的疗效Wistar雄性大鼠，体重200-250g，STZ(链尿菌素)65mg/kg腹腔注射，一周后尾静脉采血化验血糖，以血糖大于17mmol/L者确定为糖尿病对照组注射同等剂量的溶剂糖尿病大鼠再分为糖尿病组，糖尿病+实施例1组，糖尿病+实施例2组及糖尿病+阳性对照药氨基胍组每组药物用药为2.5g/kg大白鼠体重，每组10只治疗两个月后，检测尿量，血、尿生化指标，肾指数和眼动脉血流动力学(彩色多谱勒)，另行肾组织病理观察结果见下表 *与糖尿病组相比p＜0.05，**p＜0.01 ●与糖尿病组相比p＜0.05，**p＜0.01病理切片显示糖尿病组肾小球系膜区增宽，系膜基质增加，基底膜增厚，局灶节段性硬化；各治疗组前述病变显著减轻以上结果表明，实施例1、实施例2均可减少糖尿病大鼠的血肌酐、尿蛋白和肾指数，表明其可防治糖尿病肾病合并症实施例1、实施例2均可降低血流阻力指数和提高糖尿病大鼠的眼底血流速度，改善眼底循环，因此可防治糖尿病眼病合并症但实施例2对肾病的疗效大于对眼病的疗效，而实施例1对眼病的疗效大于对肾病的疗效