专利名称：蛋氨酸衍生的肽模拟物及其在保护皮肤细胞线粒体中的用途的制作方法作为存在于植物细胞和动物细胞中的胞质细胞器，线粒体对这些细胞起到至关重要的作用。事实上，线粒体因其生产并储存所有真核生物细胞运作所需的通用能量成分三磷酸腺苷(ATP)而被称为“细胞的能量发电厂”。在通过一系列氧化还原化学反应(通常称之为“线粒体呼吸链”)而进行的上述生产中，必需的助燃剂是氧气。因此，氧气对于细胞运作是必不可少的，但矛盾的是，氧也是被称为“活性氧物种”(oxygen-derived reactive species)(法文为ER0，英文为R0S)的具有反应活性的物种的最初的和并行的来源，活性氧物种对于细胞生化大分子(DNA、蛋白质、 脂质等)具有潜在毒性。为了中和该ROS的形成，所有细胞都天然地形成一些酶促或非酶促的、需要一些能量来运行的抗氧化防御系统，而首选的能量正是上述由线粒体呼吸链放出的ATP(Singh K. K.，FEMS Yeast Res.，2004，5 127-132)。但是，当在ROS的产生与细胞内防御系统对ROS 的清除之间因ROS的量过大而出现失衡时，所形成的氧化应激会因此逐渐造成线粒体功能的下降，其特别表现为产生能量的电子流的中断和线粒体内部的ROS形成(称为“线粒体内 ROS”)(Jones D. P. ,Chemico Biological Comm.，2006，163 :38-53)。这种细胞水平上的失衡和能量缺乏将损害细胞适应其所面临的生理应激的能力。总之这会促进细胞的衰老现象 (Trifunovic A.等，J.of Internal Medecine，263 :167-178)。另外据确认，这些来源于线粒体的中断显然与多种多样的病理状况或组织病症的发生有关(Barlowltewart K.，The Australasian Genetics Ressource Book，2007，第 1 3 页，及其所引用的参考文献)。作为细胞内ROS的来源，线粒体仍然是主要靶标。因此，为了能最好地保持所有线粒体功能上和/或结构上的完整性，许多研究者目前关注的问题之一是降低源自线粒体的氧化代谢并促进或保护线粒体功能。在过去这些年所展示的具有相同目标的现有技术中，通常都采用以下已有的策略和系统-选择携带一个或多个硫醇或酚部分、且以自然状态存在于动物或植物界的强抗氧化剂，如硫辛酸(更多地被称为α-硫辛酸)，已证明其具有抗线粒体衰老的有益效果 (Palaniappan A. R.等，Neurochem. Res.，2007，32 1552-1558)，或者作为硫脲衍生物的麦角硫因(ergothionein)，据称其可保护哺乳动物的线粒体膜(美国专利第6，479，533号)，-使用一些分子或常规的抗氧化蛋白质，但其已通过添加/接枝对线粒体具有强亲和力的基团或序列(疏水性阳离子等)而得到修饰以获得更大的内部存储(KaganV. E.等，Adv. Drug Delivery Rev.，2009，61 1375-1385)，-开发据称具有“渗透细胞性”的小肽，所述小肽因具有穿透线粒体内膜并随后在线粒体内表现出一些细胞保护和线粒体保护性质的能力而替代一些碱性和芳香族氨基酸残基(Szeto H. H.，Antioxidants & Redox Signaling，2008，3 :1-15)。本发明是在鉴定新产品或新制品这一相同背景下做出的，其目的在于满足“改善线粒体的功能发挥”(B. LaCroiX，NutranewS，2008年4月)这一整体需要，但主要因为这些产品或制品为皮肤局部施用，也要满足化妆品和/或皮肤科应用的需要，同时还要满足以下共存目标的需要-当皮肤细胞受到生理上的影响时，维持/恢复皮肤细胞线粒体的高效代谢活动；-在皮肤深层显示出可接受的生物可利用性。一方面，已承认这是实现体内皮肤细胞线粒体保护的必要先决条件。另一方面，这可用来避免甚至在能够作用于表皮细胞和真皮细胞之前在皮肤浅层中的过早代谢。-抵抗活性氧物种对自身细胞的有害作用，并抵抗线粒体内产生的ROS而非细胞外起源的ROS(紫外线辐射、污染、氧化性环境毒素等)。为了实现这些目标，申请人研究了被赋予使各种激发态氧(例如02° ―和丸)失活 (“淬灭”)的能力的硫醚化合物(Cohen S. G.和 L.，J. Am. Chem. Soc.，1975,97 :5633-5634 及其所引用的参考文献)。申请人:更特别关注蛋氨酸，即其中硫原子参与同一个硫醚官能团(S-CH3)的硫 α -氨基酸，但蛋氨酸附带的一些特性与寻求的目标相反不适合化妆品/皮肤科应用的含硫有机衍生物气味，较低的皮肤渗透能力，更重要的是由蛋氨酸食品补充物产生的线粒体内 ROS 和线粒体 DNA 的氧化损伤的证据(Caro P.等，Rev. Esp. Geriatr. Gerontol.，2009， 44 =194-199 ；SanzA.等，FASEB J. ,2006,20 :1064-1073)。此外，据预测寡聚蛋氨酸型肽(二蛋氨酸，三蛋氨酸等)对皮肤蛋白酶的敏感度过高。以上是申请人最终将研究针对蛋氨酸所衍生的肽模拟物的合成的原因。
因此，经过进一步的结构-活性研究，根据其对上述标准的组合的良好符合，申请人将选择锁定在没有蛋氨酸或寡聚蛋氨酸所显示出的缺点的源自蛋氨酸的少数独创化合物上。所述良好符合表现为-维持暴露于应激条件下的皮肤细胞的代谢活动的优异能力，所述能力通过对 ATP生产水平的维持来体现[参见下文测试1]；-极其良好、甚至超越角质层的皮肤吸收，其体现在所述化合物的渗透性系数的对数值("LogKp")[参见下文测试2]，该渗透性系数与诸如咖啡因等渗透化合物相似；-使线粒体氧化应激减少的能力，以及对在对相同应激条件做出响应而产生的线粒体质量(称为“线粒体生物发生”)进行调节的能力[参见下文测试3]；-高度的细胞保护，特别表现在V79成纤维细胞系上[参见下文测试4]，该细胞系的特征为对源于线粒体呼吸链紊乱的过氧化氢H2O2敏感(Tatsumi T.等，Basic Res. Cardiol. ，1993,88 :199-211)；-强抗氧化特性，表现在对已知会影响线粒体的氧化性物种(羟基自由基0H°，过氧化亚硝酸根离子0N00—，单线态氧1O2)的清除能力，即与诸如抗坏血酸或Trolox 等参照抗氧化剂的清除能力相似的能力[参见下文测试5和测试6]；-微弱的由这些蛋氨酸衍生物释放出的气味。因此本发明的第一个目标是提供一组蛋氨酸衍生的肽模拟物，其特征在于其由以下通式(I)表示本发明涉及蛋氨酸衍生的肽模拟物及其在保护皮肤细胞线粒体中的用途。本发明涉及一组经选择的源自蛋氨酸氨基酸的肽模拟物，并涉及所述肽模拟物作为皮肤细胞线粒体保护剂的用途。本发明还涉及旨在预防和抵抗与线粒体机能障碍相关的皮肤病症的化妆品用或皮肤病理学用组合物。