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专利名称
使用centhaquin的新治疗法制作方法
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发明者
古拉蒂 A.
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公开日
2012年5月16日
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申请日期
2010年4月29日
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优先权日
2009年4月30日
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申请人
美国中西部大学
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文档编号
A61K31/506GK102458399SQ201080029672
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关键字
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权利要求
1.治疗高血压的方法，其包括给予需要其的哺乳动物(a)治疗有效量的肾上腺素能剂和(b)治疗有效量的内皮素拮抗剂2.权利要求1的方法，其中同时地给予肾上腺素能剂和内皮素拮抗剂3.权利要求2的方法，其中从单个组合物给予肾上腺素能剂和内皮素拮抗剂4.权利要求2的方法，其中从分开的组合物给予肾上腺素能剂和内皮素拮抗剂5.权利要求1的方法，其中顺序地给予肾上腺素能剂和内皮素拮抗剂6.权利要求5的方法，其中在内皮素拮抗剂前给予肾上腺素能剂7.权利要求5的方法，其中在肾上腺素能剂前给予内皮素拮抗剂8.权利要求1的方法，其中肾上腺素能剂选自centhaquin，可乐定，胍法辛，胍那苄， guanoxbenz,甲基多巴，哌唑嗪，坦洛新，多沙唑嗪，特拉唑嗪，酚妥拉明，酚苄明，米氮平，和其混合物9.权利要求1的方法，其中肾上腺素能剂包括centhaquin，可乐定，或其混合物10.权利要求1的方法，其中内皮素拮抗剂包括内皮素-A拮抗剂11.权利要求10的方法，其中内皮素-A拮抗剂包括特异的内皮素-A拮抗剂12.权利要求10的方法，其中内皮素-A拮抗剂包括非特异的内皮素-A拮抗剂13.权利要求1的方法，其中内皮素拮抗剂选自附录A的化合物1-3514.权利要求1的方法，其中内皮素拮抗剂选自附录B的化合物46-6715.权利要求1的方法，其中内皮素拮抗剂选自附录C的化合物36-4516.权利要求1的方法，其中内皮素拮抗剂选自附录D的化合物68-10917.权利要求1的方法，其中内皮素拮抗剂选自阿曲生坦，替唑生坦，波生坦，达卢生坦(darnsenten), sitaxsentan,恩拉生坦，BMS-207940, BMS-193884， BMS-182874， J-104132, VML 588/Ro 61-1790，T-0115，TAK-044，BQ-788, BQ123, YM-598，LU 135252，PD 145065，A-127722, ABT-627，A-192621，A-182086，TBC3711, BSF208075, S-0139, TBC2576, TBC3214，PD156707，PD180988，ABT-546，ABT-627，Z1611，RPR118031A，SB247083，SB217242， S-Lu302872, TPC10950, SB209670，和其混合物18.权利要求1的方法，其中内皮素拮抗剂包括BMS-1^87419.权利要求1的方法，其中内皮素拮抗剂包括内皮素转化酶抑制剂20.权利要求19的方法，其中内皮素转化酶抑制剂选自N-((l-((2(S)-(乙酰基硫基)-1-氧代戊基)-氨基)-1-环戊基)-羰基-S-4-苯基苯基-丙氨酸甲酯)，磷酸阿米酮 (phosphoramidon),禾口其混合物21.权利要求1的方法，其中哺乳动物是人22.—种组合物，其包括(a)肾上腺素能剂，(b)内皮素拮抗剂，和(c)任选的赋形剂23.权利要求22的组合物，其中内皮素拮抗剂包括内皮素-A拮抗剂24.治疗疼痛的方法，其包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的centhaquin25.权利要求M的方法，其中在10μ g至约300 μ g的剂量范围中给予centhaquin26.治疗疼痛的方法，其包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的阿片止痛药和治疗有效量的Centhaquin027.权利要求沈的方法，其中阿片止痛药选自阿片，吗啡，硫酸吗啡，可待因，磷酸可待因，硫酸可待因，二乙酰吗啡，盐酸吗啡，酒石酸吗啡，盐酸二乙酰吗啡，氢溴酸右美沙芬，重酒石酸二氢可待因酮，氢吗啡酮，盐酸氢吗啡酮，酒石酸羟甲左吗南，盐酸羟吗啡酮，盐酸氧可酮，芬太尼，哌替啶，methodone,丙氧芬，右美沙芬，二氢可待因酮，氢吗啡酮，左啡诺，羟吗啡酮，羟考酮，左洛啡烷，其盐，和其混合物28.权利要求24的方法，其中受试者是哺乳动物29.权利要求四的方法，其中受试者是人30.权利要求M的方法，其中疼痛是慢性疼痛31.权利要求24的方法，其中疼痛是急性疼痛32. ifil 14^3 (resuscitative hemorrahgic shock) ΨΜ^ΜΜτ&Ι^ 的休克(shock due to circulatory failure)的方法，其包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的Centhaquin033.权利要求32的方法，其中与林格(氏)乳酸盐一起给予centhaquin
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技术领域
本发明涉及使用centhaquin的新治疗法在一种实施方案中，在高血压的治疗中 centhaquin和内皮素拮抗剂一起使用在第二实施方案中，在疼痛的治疗中centhaquin 用作止痛药在第三实施方案中，centhaquin用于治疗复苏出血性休克(resuscitative hemorrhagic shock)
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背景技术
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具体实施例方式
本发明涉及给予centhaquin或其它肾上腺素能剂和内皮素拮抗剂来治疗高血压本发明还涉及给予centhaquin来治疗疼痛或复苏出血性休克(resuscitative hemorrhagic shock)本文中所述的方法受益于在高血压的治疗中使用肾上腺素能剂，如centhaquin， 和内皮素拮抗剂可以同时地或顺序地给予肾上腺素能剂和内皮素拮抗剂来实现期望的效^ ο对本文中公开的本发明的目的而言，术语“治疗“包括降低、改善或消除疼痛、高血压或复苏出血性休克(resuscitative hemorrhagic shock)和各个状况的相关症状因而，术语“治疗“包括医学治疗性给药和，在疼痛的治疗中，预防性给药术语〃容器(container) 〃是指因此适用于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何接受器(receptacle)和封闭体(closure)术语“插页“是指伴随产品的信息，其提供了如何给予产物的说明书以及使得医生、药剂师和患者做出关于产品使用的理性决断所需要的安全和效力数据包装插页 (package insert)通常被认为是药物产品的〃标签(label)"术语“肾上腺素能剂“是指这样的化合物，其刺激了交感神经系统，例如，模拟去甲肾上腺素和肾上腺素的效果如本文中使用的，术语“肾上腺素能剂“是单数的或复数的ET是极有效的内皮源血管收缩因子(Hickey等，1985)，其被分离、序列化和克隆 (Yanagisawa等，1988)内皮素是21氨基酸，非常有效的血管收缩肽，具有两个二硫醚键 通过由内皮素-转化酶将前内皮素原酶促裂解为内皮素原(proendothel in)，然后为内皮素，生物学产生内皮素通过结合到细胞表面受体，其是偶联至G-蛋白的7-跨膜受体，ET 施加了生物效果存在两种不同类型的内皮素受体(a)ET-I选择性的ETa受体，主要存在于血管平滑肌上和负责血管收缩，和(b)非选择性ETb受体，主要存在于血管内皮中和负责血管舒张ET-I的血管收缩效果主要由G蛋白偶联的ETa受体介导由前列腺、转移癌和CNS， 还以高浓度产生ET-1CNS中的ET由内皮细胞和非内皮细胞，如神经元，星形细胞，和胶质细胞产生脑中的ET和它的结合部位的总体分布表明，除是血管收缩剂外，其可以作为CNS 中的重要的神经肽(Gulati等，199 内皮素(Et)受体拮抗体，特别地选择性ETa或平衡拮抗剂ETA/ETB，代表了用于如充血性心力衰竭(CHF)和肺动脉高血压的疾病的治疗领域 BQ-123和BMS-1^874是ETa受体的特异性拮抗剂(Stein等，1994)内皮素拮抗剂对肺血管系统和右心具有深刻的影响，然而ACE抑制剂主要地影响周围血管和左心若干研究表明中枢性ET受体主要地是ETb亚型的大鼠大脑星形细胞已经显示出主要地表达ETb类型的受体并且还发现胶质细胞强烈地表达ETb受体mRNA然而，中枢性给予高选择性的ETb受体激动剂，IRL-1620，没有对心血管系统产生任何影响，并且已经显示出中枢性给予的ET-I的全身性和区域性循环影响通过ETA受体介导(Gulati等，1995 ； Rebello 等，1995)脑室内给予ET-I在平均动脉血压(BP)中产生短暂的上升、随后持续的降低加压效应伴随有肾交感神经活性和儿茶酚胺和精氨酸-加压素的血浆水平的增加还已经显示出中枢性给予ET-I的影响通过活化交感神经系统来介导，因为这些影响通过神经节阻断剂减弱脑池内给予ET-I引起BP，肾交感神经活性，和膈神经活性的短暂增加BP的随后的降低伴随有肾交感神经活性和膈神经活性的降低观察到用酚苄明预处理抑制了加压响应的中枢性ET-I诱发的增加(Ouchi等，1989)，进一步暗示了交感神经系统在初始加压阶段中的积极参与在本发明中使用的内皮素拮抗剂可以是本领域已知的任何内皮素受体拮抗体如本文中使用的，术语“内皮素受体拮抗体“和“内皮素拮抗剂“是同义的并且可互换地使用，并且是指给予一种或多种拮抗剂内皮素是有效的血管收缩剂内皮素拮抗剂用于治疗急性循环功能不全，充血性/慢性心力衰竭，肺动脉高压，肺水肿，蛛网膜下出血，慢性阻塞性肺病，心肌梗塞，急性脑缺血，急性冠状动脉综合征，急性肾衰竭，肝手术中的术后疗法，和前列腺癌当给予患者内皮素拮抗剂时，预期没有副作用优选的ET拮抗剂是对内皮素A(ETa)受体选择性的拮抗剂或者是平衡ETa/内皮素B(ETb)拮抗剂这样的ET拮抗剂在本文中在附录A和B中阐述然而，内皮素B拮抗剂和杂类内皮素拮抗剂，如在本文中在附录C和D中阐述，还可被用于本发明的组合物或方法另外的有用的内皮素拮抗剂可见于美国专利申请公开Nos. US 2002/0082285和US 2003/0232787，和 Wu, Exp. Opin. Ther. Patents (2000), 10(11)，第 1653-1668 页，每一个全盘作为参考结合在本文中可用于本发明的内皮素拮抗剂的特定的实例包括但不局限于阿曲生坦，替唑生坦，波生坦，sitaxsentan，恩拉生坦，BMS-207940 (Bristol-Myers Squibb), BMS-193884， BMS-182874, J-104132 (Banyu Pharmaceutical), VML 588/Ro 61-1790 (Vanguard Medica)，T-0115(Tanabe Seiyaku), TAK-044(Takeda), BQ-788, BQ123,YM-598,LU 135252， PD 145065, A-127722, ABT-627， A-192621， A-182086, TBC3711, BSF208075, S-0139, TBC2576, TBC3214, PD156707, PD180988, ABT-546，ABT-627,Z1611, RPR118031A, SB247083, SB217242, S_Lu302872，TPC10950, SB209670，和其混合物BQ123是特异性内皮素A拮抗剂，并且是环(-D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu-)的钠盐BQ-788是特异性内皮素B拮抗剂，并且是N-顺-2，6- 二甲基哌啶子基羰基-L- γ -甲基亮氨酰-D-I-甲氧基羰基色氨酰基(triptophanyl)-DNIe的钠盐(参见Natl. Acad. Sci. USA, 91，第 4892-4896 页(1994))除常规的内皮素拮抗剂外，抑制内源性内皮素的形成的化合物还可在本发明中被用作内皮素拮抗剂这样的化合物是有用的，因为它们防止内皮素形成，并且因此降低内皮素受体的活性一类这样的化合物是内皮素转化酶(ECE)抑制剂有用的ECE抑制剂包括但不局限于CGS34225(即，N-((1_((2 (S)-(乙酰基硫基)-1-氧代戊基)-氨基)-1-环戊基)-羰基-S-4-苯基苯基-丙氨酸甲酯)和磷酸阿米酮(phosphoramidon) ( S卩，N-(a_吡喃鼠李糖基氧基羟基氧膦基)-Leu-1Trp)进行测试以便举例说明内皮素拮抗剂对给予哺乳动物(包括人)的肾上腺素能剂如可乐定和centhaquin的影响还进行测试以便举例说明centhaquin对止痛和复苏出血 t生休克(resuscitative hemorrhagic shock)白勺影口向测试和数据显示出肾上腺素能剂如centhaquin或可乐定，和内皮素拮抗剂的组合可以在治疗高血压的方法中被给予哺乳动物测试和数据还显示在治疗疼痛的方法中， 以及在治疗复苏出血性休克(resuscitative hemorrhagic shock)的方法中，单独地或与阿片止痛药一起，可以将centhaquin给予哺乳动物肾上腺素能剂和内皮素拮抗剂，或 centhaquin单独地，可以被配制在合适的赋形剂中以便口服，或肠胃外给药这样的赋形剂是本领域众所周知的活性剂(例如centhaquin和，在一些实施方案中，内皮素拮抗剂和肾上腺素能剂)典型地以如下的数量单独地或组合地存在于这样的组合物中约0. 1%至约 75wt%对于本文中公开的实施方案的每一个来说，含本发明的活性剂的药物组合物适于给予人或其它哺乳动物典型地，药物组合物是无菌的，并且不包含有毒的、致癌的、或致突变的化合物，当给予时其会引起不良反应使用如上所述的活性剂，或者以其生理学可接受的盐或溶剂化物的形式，可以实现本发明的方法活性剂、盐、或溶剂化物可以以纯的化合物的形式，或者以含任一 (either)或两种(both)实体的药物组合物的形式给予通过任何合适的途径，例如通过口服，含剂，吸入，舌下，直肠，阴道，脑池内通过腰椎穿刺，经尿道，鼻内，经皮(percutaneous)，即，经皮(transdermal)，或肠胃外(包括静脉内，肌内，皮下，和冠状动脉内)给予，可以给予活性剂使用针和注射器，或使用高压技术， 如P0WDERJECT ，可以实现肠胃外给药在疼痛的发作前，在疼痛的发作期间，或在疼痛的发作后可以进行活性剂的给予药物组合物包括以下的那些，其中活性成分以有效量给予以便实现其意欲目的 更具体地说，"治疗有效量"是指有效消除或减轻疼痛或高血压的数量确定治疗有效量完全在本领域技术人员能力范围之内，特别地根据本文中提供的详细公开内容“治疗有效的剂量“是指导致实现期望的效果的活性剂的数量通过在细胞培养或实验动物中的标准药物程序，例如确定LD5tl (使群体的50%致死的剂量)和ED5tl (在群体的50%中治疗有效的剂量)，可以确定这样的活性剂的毒性和治疗效能毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，其表示为LD5tl与ED5tl之间的比例高治疗指数是优选的获自这样的数据的数据可被用于制定用于人的剂量的范围活性剂的剂量优选地位于在包括ED5(i、 毒性小或无毒性的循环浓度的范围内取决于所使用的剂型，和采用的给药途径，剂量可在该范围内变化确切的制剂、给药途径，和剂量由个体医师根据患者的状况来确定剂量数量和间隔可以个体地被调节而提供足以保持治疗效果的活性剂的水平所给予的活性剂的量取决于被治疗的受试者，受试者的体重，痛苦的严重程度，给药方式，和主治医师的判断特别地，对于在高血压的治疗性疗法中给予人来说，对于一般的成年患者(70kg)， 肾上腺素能剂和内皮素拮抗剂的口服剂量，各个地通常为每日约0. 01至约200mg，典型地分为每日两至三次因而，对于典型的成年患者来说，单个片剂或胶囊包含在合适的药用可接受的赋形剂或载体中的约0. 1至约200mg centhaquin和约0. 1至约50mg内皮素拮抗剂， 以便以单或多剂量的形式，每天给予一次或若干次根据需要，用于静脉内，含剂，或舌下给予的剂量典型地为每一单剂量约0. 1至约10mg/kg实际上，医生确定最适于个体患者的实际的剂量给药方案，并且剂量随特定患者的年龄、重量和响应而变化上述剂量示范了平均情况，但是可以存在个体情况，其中更高或更低的剂量是有益的，并且这在本发明的范围内本发明的活性剂可以单独地或者以与就意欲的给药途径和标准药物实践选择的药物载体混合地给予因此，根据本发明使用的药物组合物可以按照常规方式使用一种或多种生理学可接受的载体配制，所述载体包括有助于将活性剂加工成可以药用的制剂的赋形剂和助剂这些药物组合物可以以常规方式制造，例如通过常规的混合，溶解，粒化，制备糖锭，乳化，封装，包埋，或冻干方法合适的制剂取决于选择的给药途径当口服给予治疗有效量的活性剂时，组合物典型地是片剂，胶囊，粉末，溶液，或酏剂的形式当以片剂形式给予时，组合物可另外包含固体载体，如明胶或辅料片剂，胶囊，和粉末包含约5%至约95% 的本发明的活性剂，和优选地约25%至约90%的本发明的活性剂当以液体形式给予时，可以添加液体载体，如水，石油，或动物或植物源的油液体形式的组合物可进一步包含生理盐水溶液，葡萄糖或其它糖溶液，或二醇当以液体形式给予时，组合物包含约0. 5%至约 90wt%的活性剂，和优选地约1%至约50%的活性剂当通过静脉内，经皮(cutaneous)，或皮下(subcutaneous)注射给予治疗有效量的活性剂时，组合物的形式是无热原的、肠道外可接受的含水溶液适当考虑PH、等渗性、 稳定性等的情况下，制备这样的肠道外可接受的溶液，在本领域技术的范围之内用于静脉内，经皮(cutaneous)，或皮下(subcutaneous)注射的优选的组合物典型地，除本发明的化合物外，包含等渗赋形剂合适的活性剂可以容易地与本领域众所周知的药用可接受的载体组合这样的载体能够使活性剂配制成片剂、丸剂、糖锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以便受治疗的患者口服摄取通过将活性剂与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，如果期望的话，加入适当助剂后，加工颗粒混合物，得到片剂或糖锭芯，从而可以获得口服用的药物制齐U合适的赋形剂包括，例如，填料和纤维素制剂如果期望的话，可以添加崩解剂可以配制活性剂以便通过注射(例如弹丸注射或连续输注)胃肠外给药注射制剂可以以单位剂型例如在安瓿或以多剂量容器的形式提供，并且加有防腐剂组合物的呈现形式可以是诸如在油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方试剂胃肠外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的含水溶液另外，活性剂的悬浮液可以制成合适的油性注射悬浮液合适的亲脂溶剂或赋形剂包括脂肪族油或合成脂肪酸酯水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质任选地，悬浮液还可以含有适当的稳定剂或提高化合物的溶解性并且允许制备高浓度溶液的试剂备选地，本发明组合物可以是粉末形式，临用前使用合适赋形剂如无菌无热原的水配制活性剂也可在直肠组合物中配制，如栓剂或保留灌肠，例如包含常规的栓剂底物 (bases) 0除如前所述的制剂外，活性剂还可以配制成长效型制剂(cbpot pr印aration) 这样的长效的制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内植入)或通过肌内注射给予因此，例如，活性剂可以用合适的聚合物或疏水性材料(例如配制成在可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐特别地，活性剂可以以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂的形式，或以胶囊或胚珠 (ovules)，单独地或以与赋形剂混合的形式，或以含芳香剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式口服、面颊、或舌下给予这样的液体制剂可以用药用可接受的添加剂，如悬浮剂制备活性剂还可以肠道外，例如，静脉内，肌内，皮下，鞘内，脑池内，或冠状动脉内注射对于肠胃外给药来说，活性剂最好以无菌的含水溶液的形式使用，无菌的含水溶液可以包含其它物质，例如，盐，或单糖，如甘露醇或葡萄糖，从而引起溶液与血液等渗对于兽医使用来说，根据正常的兽医实践，以适当可接受的制剂的形式给予活性齐U兽医可以容易地确定最适合于特定动物的定量给药方案和给药途径作为中枢作用抗高血压药的肾上腺素能剂
专利名称：使用centhaquin的新治疗法的制作方法在全世界，高血压是折磨许多人的严重疾病。据统计三个美国人中的一个患有高血压，它们中差不多三分之一不知道该问题。除生活方式变化如锻炼、减肥和降低盐摄入， 大部分抗高血压疗法包括使用一种或多种抗高血压药。除利尿剂、Ca++-通道阻断剂、肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂、和血管紧张素-II受体阻断剂外，中枢作用降血压药可用于治疗中度至严重高血压。可乐定，N-(2，6- 二氯苯基)_4，5- 二氢-IH-咪唑_2_胺，是广泛使用的抗高血压药，其通过刺激中枢α 2-肾上腺素能受体介导其降血压效果(Kobinger，1978; Guyenet 和Cabot，1981)。相比于α -肾上腺素受体，它具有约10倍的对α 2-肾上腺素能受体的结合亲合性(U’ Prichard et al. , 1977)。中枢作用抗高血压药用于治疗非受控的或难治疗的高血压。然而，由于双重作用，使用受限。当给予时，首先它们刺激周围α -肾上腺素能受体，导致血管收缩和血压升高，和其次它们作用于中枢α 2-肾上腺素能受体而抑制交感神经激动(sympathetic drive)，导致血管舒张和血压降低。相比于周围作用，中枢作用占优，因此可乐定的总效果是血压降低。centhaquin (2- [2~ (4~ (3~甲基(methy)苯基)哌嗪基)乙基-喹啉)是中枢作用抗高血压药。centhaquin的结构被确定(Bajpai et al.，2000)和centhaquin的构形由X射线衍射证实(Carpy和Mxena, 1991)。尽管结构上不同于可乐定，但在麻醉的猫和大鼠中centhaquin产生类似于由可乐定看出的平均动脉压(MAP)和心率(HR)的下降 (Srimal等，1990)。在小鼠中，它具有600mg/kg腹膜内的LD5tl并且在不同的物种中产生了 MAP的剂量依赖性降低。在乌拉坦麻醉的大鼠中在MAP和HR中centhaquin (0. 05至0. 2mg/ kg, iv)产生了剂量依赖性降低。然而，在颈部切开的大鼠中，静脉内给予的centhaquin没有产生对MAP或HR的任何效果(Gulati等，1991a)。鞘内给予centhaquin没有产生对MAP 或HR的任何效果(Gulati等，1991a)。十二指肠内给予centhaquin (1. 0至2. 5mg/kg)产生 MAP的40至50mmHg降低，其没有受到用抗组胺药和阿托品预处理的影响(Murthi等，1976 ； Srimal等，1990)。在自发性高血压大鼠中，centhaquin (0. 5至1. Omg/kg)有效地降低MAP 达50至60mmHg。一天一次重复给予centhaquin达15天没有产生任何增强作用或耐受性(Murthi 等，1976)。发现Centhaquin(0· 1，1. 0和10. 0 μ g/mL)产生了去甲肾上腺素(NE)的自发性释放和由氯化钾和二甲基苯基哌嗪鐺氯化物引起的抑制的去甲肾上腺素释放的初始增加、随后降低，这表明centhaquin抑制去甲肾上腺素释放(Bhatnagar等，1985)。在大鼠中长期给药后，centhaquin和可乐定都产生了与在下丘脑和髓质中α -肾上腺素能受体的向上调节有关的低血压和心动过缓(Gulati等，1991a ；Gulati等，1991b)。有可能的是去甲肾上腺素在突触中的释放的降低导致α-肾上腺素能受体的密度增加。血压的中枢性调节已经与内源性的21-残基肽，内皮素(ET)有关。ET在20年前在猪动脉上皮细胞中被发现，并且此后被认为是最有效的血管收缩剂之一(Hickey等，1985 ； Yanagisawa等，1988)。存在有三个结构和功能上不同的异构肽(ΕΤ_1，ΕΤ_2和ΕΤ-3)，其又结合到三个不同的受体(ETA，ETbi和ETb2)。ETa和ETb2受体位于血管平滑肌上，在此通过增加胞内Ca++，它们产生血管收缩。另一方面，ETm受体存在于血管内皮，其中通过一氧化氮和前列腺环素的合成和释放，它们介导血管舒张(Sakamoto等，1993 ；Shetty等，199 。静脉内给予ET-I产生血压的剂量依赖的、两相性改变，特征为短暂的低血压阶段，随后持续的高血压以及HR增加(Ouchi等，1989 ；kuwaki等，1990)。ET存在于脑，并且中枢性ET已经显示出调节交感神经系统(Gulati等，1997a ；Gulati等，1997b)。先前发现ET可改变可乐定的心血管效应。在大鼠中用ET预处理产生对由可乐定诱发的低血压和心动过缓的拮抗效应。假定的机理是ET增加周围性α-肾上腺素能受体的敏感性，导致可乐定的周围性高血压效果的增强作用(Gulati，1992 ；Gulati和Srimal， 1993)。研究已经表明在大鼠肠系膜动脉和豚鼠股动脉的刺激期间ET减弱加压响应和『H] 去甲肾上腺素释放，由此导致突触前抑制和交感神经紧张的随后增加(Wiklimd等，1988 ； Tabuchi等，1989)。因此可能的是由于突触前神经元传递的ET-介导的抑制，可乐定的中枢性低血压和心动过缓效果可以被ET拮抗。已知的是存在着由ET造成的可乐定-诱发的心血管参数的显著改变并且少数 ET拮抗剂已经在销售用于治疗肺动脉高血压并且一些在(销售)管道(pipeline)中。 因此研究了 ET和它们的拮抗剂对心血管参数的肾上腺素能抗高血压药-诱发的变化的影响。结构不同的化合物可乐定和centhaquin已经显示出通过作用于中枢性和周围性 α -肾上腺素能受体具有对血压的类似的影响。本发明人因此探究了 ET在调节可乐定和 centhaquin的周围性肾上腺素能影响中的参与。在大鼠中使用ET激动剂(ET-1)和拮抗剂 (BMS-182874 (ETa-特异性拮抗剂)和TAK-044 (ETA/B非特异性拮抗剂))进行研究来探查它们对MAP，脉压(PP)和HR的可乐定和centhaquin诱发的变化的影响。止痛药是通过中枢性作用来提高疼痛阈值(优选地在没有干扰意识或改变其它感觉功能的情况下)而减轻疼痛的药剂。已经阐述了止痛药缓和疼痛(即，提高疼痛阈值) 的机理。National Center for Health Statistics (2006)估计大于四分之一的美国人 (26%)超过20岁，和大于76. 5百万美国人，报道他们已经具有在持续时间方面持续大于M 小时的任何类型的疼痛的问题并且超过191百万急性疼痛事件在美国发生。阿片样物质是最常使用的止痛药用于临床管理急性和慢性疼痛。存在着各种与长期使用阿片样物质有关的副作用，包括耐受性的形成，这导致不适当的疼痛减轻。存在着若干被设计用于增强止痛和有效地管理疼痛的现有方案，包括非留类抗炎药(NSAID)，另外的阿片样物质，和非阿片样物质以及阿片样物质疗法。尽管这些方法提供了症状的减轻，但它们对有助于耐受性的形成和造成毒性、依赖性和上瘾的显著风险的基础机理具有很小的影响。因而在本领域中存在着这样的需要，识别药剂或药剂的组合，其降低对阿片样物质止痛药的耐受性和减低疼痛症状，并且可作为有效的非阿片样物质止痛药。
本发明涉及给予需要其的个体内皮素拮抗剂以及centhaquin或其它肾上腺素能剂。更具体地说，给予centhaquin或其它肾上腺素能剂以及内皮素拮抗剂增强了 centhaquin的抗高血压效应。根据本发明有用的肾上腺素能剂包括但不局限于centhaquin，可乐定，胍法辛，胍那苄，guanoxbenz,甲基多巴，哌唑嗪，坦洛新，多沙唑嗪，特拉唑嗪，酚妥拉明，酚苄明，米氮平，和其混合物。在高血压的治疗中，肾上腺素能剂和内皮素拮抗剂一起给予。肾上腺素能剂可以单独地或以任何组合，连同一种或多种内皮素拮抗剂，给予来治疗高血压。本发明的另一方面是将作为止痛药的centhaquin给予需要其的个体来治疗疼痛。在本发明的另一方面中，在疼痛的治疗中，将centhaquin与阿片止痛药联合给予 (coadministered)需要其的个体。本发明的又一方面是将centhaquin给予需要其的个体来治疗复苏出血性休克 (resuscitative hemorrhagic shock)0本发明的又一个方面是提供人药用使用的制品，其包括(a)包装插页(package insert), (b)容器，和或者(cl)包括centhaquin的包装的组合物或者(c2)包括内皮素拮抗剂的包装的组合物和包括centhaquin的包装的组合物。包装插页(package insert)包括或者用于治疗疼痛或复苏出血性休克(resuscitative hemorrhagic shock) (cl)或者用于治疗高血压(c2)的说明书。本发明的这些及其他方面将从本发明的以下变得显见。 图1包含了将10，30，和90ug/kg的可乐定给予大鼠的平均血压(mmHz)vs.时间 (min)，脉压(mmHz) vs.时间(min)，和心率(心跳次数/min)的曲线图2包含了单独地和与100，300，或900 μ g/kg的ET-I —起给予可乐定(10 μ g/kg)的平均血压(mmHz) vs.时间(min)，脉压(mmHz) vs.时间(min)，和心率(心跳次数/min)的曲线图3包含了给予可乐定(10 μ g/kg)和与TAK-044或BMS-1^874 —起给予的平均血压 (mmHz) vs.时间(min)，脉压(mmHz) vs.时间(min)，和心率(心跳次数/min)的曲线图4包含了单独地和与ET-I，哌唑嗪，和centhaquin或clonodine —起给予可乐定 (10 μ g/kg)的平均血压(mmHz) vs.时间(min)，脉压(mmHz) vs.时间(min)，和心率(心跳次数/min)的曲线图5包含了给予0. 05，0. 15，和0. 45mg/kg的centhaquin的平均血压(mmHz) vs.时间 (min)，脉压(mmHz) vs.时间(min)，和心率(心跳次数/min)的曲线图；图 6 包含了单独地和与 100，300，和 900mg/kg 的 ET-1 —起给予 centhaquin (0. 15mg/ kg)的平均血压(mmHz) vs.时间(min)，脉压(mmHz) vs.时间(min)，和心率(心跳次数/ min)的曲线图7包含了单独地和与TAK-044或BMS1^874 —起给予centhaquin(0. 15mg/kg)的平均血压(mmHz) vs.时间(min)，脉压(mmHz) vs.时间(min)，和心率(心跳次数/min)的曲线图8包含了单独地或与ET-I (300mg/kg)和哌唑嗪(0. lmg/kg) 一起给予 centhaquin (0. 15mg/kg)的平均血压(mmHz) vs.时间(min)，脉压(mmHz) vs.时间(min),禾口心率(心跳次数/min)的曲线图9包含了赋形剂和centhaquin (0. 1，0. 3，或0. 9mg/kg)的甩尾潜伏期(秒)vs.时间 (min)的曲线图10包含了用赋形剂，centhaquin，吗啡，或centhaquin和吗啡处理的大鼠的温度 (0Ovs.时间(min)的曲线图11-13包含了用赋形剂，centhaquin,吗啡，或centhaquin和吗啡处理的大鼠的甩尾潜伏期(秒)vs.时间(min)的曲线图14A包含了显示在centhaquin处理的1小时后大鼠脑中的ETa受体表达的免疫印迹；
图14B包含了如通过密度测定法评价的归一化至β-肌动蛋白的ETA受体的表达的倍数变化的柱状图15包含了在出血性休克模型中单独地或与centhaquin —起用林格(氏)乳酸盐复苏的大鼠中的血乳酸盐(mmol/L)VS.时间(min)的曲线图16包含了在出血性休克模型中单独地或与centhaquin —起用林格(氏)乳酸盐复苏的大鼠中的标准碱缺失(standard basis deficit) (mEq/L)vs.时间(min)的曲线图17包含了显示在出血性休克模型中单独地或与centhaquin —起用林格(氏)乳酸盐复苏的大鼠中的存活时间(min)的柱状图18和19包含了用林格(氏)乳酸盐复苏的大鼠的压力一容积环；和图20包含了用林格(氏)乳酸盐和centhaquin复苏的大鼠的压力一容积环。
可乐定是一种抗高血压药，其通过中枢α 2-肾上腺素能受体起作用来降低平均动脉压(MAP)，但它还作用于周围性α-肾上腺素能受体(α-ARs)来产生血管收缩。内皮素(ET)已经显示出调节周围肾上腺素能受体的作用。本测试显示了 ET参与可乐定和centhaquin的心血管效应。可乐定(10，30，和90 μ g/kg，i. v.)产生平均动脉压(MAP)，脉压 (PP)的剂量依赖性下降，和心率(HR)的降低。用ET-I处理(100,300和900ng/kg, i. v.), 显著地以剂量依赖性方式减弱可乐定(lOyg/kg，i. v.)-诱发的MAP的降低。在用高剂量的ET-I (900ng/kg, i. v.)处理的大鼠中，可乐定产生了 MAP的42. 58%增加，相比于未处理的大鼠。在用ET-I (900ng/kg，i. v.)处理的大鼠中，可乐定(10 μ g/kg, i. v.)产生了 HR 的37.似％增加，相比于未处理的大鼠。相比于未处理的大鼠，ETA/B拮抗剂，TAK-044(lmg/ kg, i. v.)，和ETa拮抗剂，BMS-182874(9mg/kg, i. v.)分别地增强了可乐定的低血压效应达 17. 68% 和 4. 81%。还研究了 ET与centhaquin的相互作用，其产生了类似于可乐定的MAP的降低。 centhaquin (0. 05,0. 15，和0. 45mg/kg, i. v.)产生MAP的剂量依赖性下降，和HR的降低。 它没有影响动脉血pH，p02和pC02。没有改变血浆ET-I水平。用ET-I处理(100，300，和 900ng/kg)显著地以剂量依赖性方式减弱centhaquin (0. 15mg/kg, i. v. )_诱发的MAP的降低。在用900ng/kg剂量的ET-I处理的大鼠中，centhaquin产生了 MAP的33. 48%增加，相比于未处理的大鼠。在用ET-I处理的大鼠中，centhaquin产生了 HR的21. 44%增加，相比于未处理的大鼠。centhaquin的低血压效应显著地增强，在用TAK-044(lmg/kg)处理的大鼠中达16. 48%，或者在用BMS-1^874(9mg/kg)处理的大鼠中达30. 67%，相比于未处理的大鼠。centhaquin-诱发的心动过缓显著地增强，在用TAK-044处理的大鼠中达12. 74%，或者在用BMS-1^874处理的大鼠中达29. 00%，相比于未处理的大鼠。哌唑嗪，α -肾上腺素能受体拮抗剂，预处理(0. lmg/kg, i. v.)完全阻断可乐定， 以及centhaquin的心血管效应的ET-1诱发的变化。因此推断出ET调节血管效应肾上腺素能受体，导致可乐定和centhaquin的心血管效应的改变。这是首次表明ET拮抗剂可以通过增加血管肾上腺素能受体对centhaquin的缩肌效应的响应，增强可乐定和centhaquin， 即肾上腺素能剂，的抗高血压效应。ET拮抗剂与可乐定或centhaquin，或其它肾上腺素能剂的组合因此是治疗高血压的有用的选择。材料和方法动物
将重 250 至 300g 的雄性 Sprague-Dawley 大鼠(Harlan, Indianapolis, IN)放置至少 4天，然后用于具有如下条件的房间中受控温度(23士 1°C)，湿度(50士 10%)和照明(上午 6:00至下午6:00)。使食物和水连续可得。由机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)批准实验程序的动物护理和使用。全部麻醉和手术程序遵循由动物护理委员会(Animal Care Committee)制定的指南。药物和化学品
centhaquin :2_ [2~ (4_ (3_ 甲基(methy)苯基)-1-哌嗪基)乙基-喹啉(Central Drug Research Institute, Lucknow, India),n/R^^ (Sigma-AldrichSt
Louis, M0, USA)，BMS-1^874 盐酸盐(5-二甲基氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-1-萘磺酰胺盐酸盐)，ETa-特异性拮抗剂(Tocris Bioscience, Ellisville, MO, USA) ；TAK-044 环[D- α -天冬氨酰_3_ [ (4-苯基哌嗪基)羰基]-L-丙氨酰-L- α -天冬氨酰-D_2-(2-噻吩基)甘氨酰-L-Leu-Cyl-D-色氨酰]二钠(tryptophyl jdisodium) 盐)，ETa/b 非特异性拮抗剂(Takeda Chemical Industries, Osaka,日本)，内皮(Research Biochemicals Internationiil， Natick, MA, ^H ), Pi&^.-l Bl^iiSllJ 定分析(EIA)试剂盒(Catalog No. 900-020A，Assay Designs, Inc.，Ann Arbor, MI, 美国)。所使用的其它试剂是最高等级的市售可得品。
公开了使用肾上腺素能剂如centhaquin，治疗高血压，疼痛，和复苏出血性休克的方法。所述方法治疗哺乳动物，包括人。
