神经保护性化合物和它们的应用制作方法_A·坎塔萨米专利（保护性,神经,化合物）-早鸽网

神经保护性化合物和它们的应用制作方法

专利名称

神经保护性化合物和它们的应用制作方法
发明者

A·坎塔萨米, B·卡利耶纳拉曼, J·约瑟夫
公开日

2012年5月16日
申请日期

2010年4月15日
优先权日

2009年4月27日
申请人

Mcw研究基金会股份有限公司, 衣阿华州立大学研究基金会股份有限公司
文档编号

A61P25/14GK102459291SQ201080029823
关键字

保护性神经化合物应用它们
权利要求

1.一种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、溶剂化物或水合物2.一种药物剂型，其包含权利要求1所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统3.如权利要求2所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型4.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1所述的夹竹桃麻素衍生物5.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1所述的夹竹桃麻素衍生物6.一种以下任一结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、溶剂化物或水合物7. —种药物剂型，其包含权利要求6所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统8.如权利要求7所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型9.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求6所述的夹竹桃麻素衍生物10.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求6所述的夹竹桃麻素衍生物11.如权利要求4、5、9或10中任一项所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物12.—种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、盐、溶剂化物或水合物13.一种药物剂型，其包含权利要求12所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统14.如权利要求13所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型15.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求12所述的夹竹桃麻素衍生物16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物17.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求12所述的夹竹桃麻素衍生物18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物19.一种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、溶剂化物或水合物20.如权利要求19所述的夹竹桃麻素衍生物或其前药、盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，队是 H、COCH3 或 CO(CH2)mCH3, & 是 O 或 ΝΗ，τ 是 Br、η 是 2-16，m 是 1-1621.一种药物剂型，其包含权利要求19或20所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统22.如权利要求21所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型23.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求19或 20所述的夹竹桃麻素衍生物24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物25.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求19或20所述的夹竹桃麻素衍生物26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物27.一种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、溶剂化物或水合物28.一种药物剂型，其包含权利要求27所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统29.如权利要求观所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型30.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求27所述的夹竹桃麻素衍生物31.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求27所述的夹竹桃麻素衍生物32.如权利要求30或31所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物33.一种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、盐、溶剂化物或水合物34.一种药物剂型，其包含权利要求33所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统35.如权利要求34所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型36.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求33所述的夹竹桃麻素衍生物37.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求33所述的夹竹桃麻素衍生物38.如权利要求36或37所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物39.一种减轻哺乳动物脑炎症或其影响的方法，包括给予该哺乳动物有效量的夹竹桃麻素衍生物，从而相比于具有脑炎症的未治疗动物，减轻脑炎症或其影响40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素-乙酸酯、二夹竹桃麻素-二乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素、线粒体-二夹竹桃麻素、夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-二夹竹桃麻素-乙酸酯和线粒体-二夹竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一种41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括二夹竹桃麻素-二乙酸酯42.一种防止患者中脑炎症相关的病理生理性神经递质缺陷的方法，包括给予该患者有效量的夹竹桃麻素衍生物以防止病理生理性神经递质缺陷43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素-乙酸酯、二夹竹桃麻素-二乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素、线粒体-二夹竹桃麻素、夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-二夹竹桃麻素-乙酸酯和线粒体-二夹竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一种44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括二夹竹桃麻素-二乙酸酯45.一种防止帕金森病患者的大脑中多巴胺水平降低的方法，包括给予该患者有效量的夹竹桃麻素衍生物以防止多巴胺水平降低46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素-乙酸酯、二夹竹桃麻素-二乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素、线粒体-二夹竹桃麻素、夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-二夹竹桃麻素-乙酸酯和线粒体-二夹竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一种47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括二夹竹桃麻素-二乙酸酯48.一种延迟哺乳动物中神经变性的方法，包括给予该哺乳动物有效量的夹竹桃麻素衍生物，其中所述神经变性由至少一种以下疾病所致神经炎症、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症和阿尔茨海默病，和其中延迟神经变性推迟了与至少一种以下疾病相关的疾病症状的发作或减轻其影响神经炎症、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症和阿尔茨海默病49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素-乙酸酯、二夹竹桃麻素-二乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素、线粒体-二夹竹桃麻素、夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-二夹竹桃麻素-乙酸酯和线粒体-二夹竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一种50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括二夹竹桃麻素-二乙酸酯51.一种延长患有神经变性疾病的哺乳动物的运动功能的方法，包括给予该哺乳动物有效量的夹竹桃麻素衍生物以延长该哺乳动物的运动功能52.如权利要求51所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素-乙酸酯、二夹竹桃麻素-二乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素、线粒体-二夹竹桃麻素、夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-二夹竹桃麻素-乙酸酯和线粒体-二夹竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一种53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括二夹竹桃麻素-二乙酸酯
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专利名称：神经保护性化合物和它们的应用的制作方法神经保护性化合物和它们的应用相关申请的交叉引用本申请要求2009年4月27日提交的美国序列号61/172，842的优先权，其通过引用全文纳入本文。政府权益的声明本发明受到美国国家卫生研究院的资助，基金或合同号如下所示ROl NS039958 和ROl NS04094。美国政府享有本发明的某些权利。线粒体疾病的实验模型通常涉及抑制参与电子传递链的酶(1)。还有报道说许多神经变性疾病与线粒体机能障碍有关0-5)。已在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和葛雷克氏病检测到线粒体呼吸链的复合体I、II和IV中有缺陷(6-9)。数种证据暗示帕金森病(PD)是自由基疾病，其涉及线粒体机能障碍从而导致无法产生能量(10-11)。氧化损伤、多巴胺消耗、蛋白质硝化、铁累积、蛋白质凝聚和凋亡的增加是帕金森病的特征性标志(12-14)。许多抗氧化剂和铁螯合剂已用于帕金森病动物模型和患者，但成功寥寥(15-16)。夹竹桃麻素(Apocynin)是天然产生的甲氧基取代邻苯二酚，其显示抑制NADPH-氧化酶 (17)。夹竹桃麻素的结构如下所示作为哺乳动物脑中神经保护剂的夹竹桃麻素衍生物化合物、活性药物成分、剂型及其使用方法。

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