含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物制作方法_加藤一生,鹿野一也专利（或苯磺,内酰胺,酰胺）-早鸽网

含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物制作方法

专利名称

含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物制作方法
发明者

加藤一生, 鹿野一也
公开日

2012年5月30日
申请日期

2010年7月15日
优先权日

2009年7月17日
申请人

盐野义制药株式会社
文档编号

A61K31/42GK102482228SQ20108004141
关键字

或苯磺内酰胺酰胺化合物药物含有
权利要求

1. β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物、或其可药用盐或它们的溶剂合物 [化1]2.权利要求1所述的淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中R2为氢以外的基团3.权利要求1或2所述的淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中X-为以下式所示的基团 [化5]4.权利要求1 3中任一项所述的β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中X-为以下式所示的基团[化6]5.权利要求1 4中任一项所述的β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中X-为以下式所示的基团[化7]6.权利要求1或2所述的淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中X-为 Y-Ak1-SO2N(R5)-Ak2-；Y为取代苯基、或取代或非取代的萘基； Ak1为单键或取代或非取代的亚甲基； Ak2为单键； A为苯环或吡啶环；R2为卤素、羟基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基团或取代或非取代的杂环基团；R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基团或取代或非取代的杂环基团；C为取代或非取代的咪唑基、取代或非取代的噁唑基、取代或非取代的异噁唑基、取代或非取代的噻唑基或取代或非取代的异噻唑基；和A中，Y-Ak1-SO2N(R5)-Ak2-所示的基团与C的取代位置是对位的关系7.权利要求1 6中任一项所述的β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中C为取代或非取代的咪唑-1-基8.权利要求7所述的淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中C为被取代或非取代的烷基所取代的咪唑-ι-基9.权利要求1 8中任一项所述的β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中Ak1 和Ak2均为单键10.权利要求1 9中任一项所述的β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中A为苯环11.权利要求1 10中任一项所述的β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中R2 为取代或非取代的烷氧基12.权利要求1 4和7 11中任一项所述的β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中Y为取代或非取代的苯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的喹啉基或取代或非取代的异喹啉基13.权利要求12所述的淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其中Y为取代或非取代的苯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的喹啉基或取代或非取代的异喹啉基，这里，所有环的取代基为选自卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的氨基、氰基、硝基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苯氧基或取代或非取代的杂环基团中的1种以上的基团14.权利要求1 13中任一项所述的淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其是 β -淀粉状蛋白42选择性产生抑制用药物组合物15.权利要求1 13中任一项所述的β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其是Y 分泌酶调控用药物组合物16.式(II)所示的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物 [化9]17.权利要求16所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中X-为以下式所示的基团 [化 14]18.权利要求16或17所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中C为取代或非取代的咪唑基19.权利要求16 18中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中 [化 16]20.权利要求16 19中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中m 和η各自独立地为121.式(III)所示的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物 [化 17]22.权利要求21所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中Z为CR15，R3和 R15各自独立地为氢、商素、羟基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基或取代或非取代的氨基甲酰基23.权利要求21或22所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中Ak3为单键，R5为氢24.权利要求21 23中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中q 为1，R7为取代或非取代的烷基25.权利要求16 M中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中A 为苯环26.权利要求16 25中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中 Y为取代或非取代的苯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的喹啉基或取代或非取代的异喹啉基，这里，所有环的取代基为选自卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的氨基、氰基、硝基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苯氧基或取代或非取代的杂环基团中的1种以上的基团27.权利要求16 沈中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其中R2 为取代或非取代的烷氧基28.药物组合物，其含有权利要求16 27中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物29.β -淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其含有权利要求16 27中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物30.β -淀粉状蛋白42选择性产生抑制用药物组合物，其含有权利要求16 27中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物31.Y分泌酶调控用药物组合物，其含有权利要求16 27中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物32.抑制淀粉状蛋白产生的方法，其特征在于，给予权利要求16 27中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物33.选择性抑制β-淀粉状蛋白42的产生的方法，其特征在于，给予权利要求16 27 中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物34.调控γ分泌酶的方法，其特征在于，给予权利要求16 27中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物35.权利要求16 27中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其用于抑制淀粉状蛋白产生36.权利要求16 27中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其用于选择性抑制β -淀粉状蛋白42的产生37.权利要求16 27中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂合物，其用于调控Y分泌酶
技术领域

本发明涉及具有β-淀粉状蛋白(以下，Αβ)产生抑制作用、且可用作由Αβ的产生、分泌和/或沉积所诱发的疾病的治疗剂的化合物
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物的制作方法据报道阿尔茨海默氏症2008年时的患者数在世界上为约660万人以上，认为患者数在今后也将伴随着老龄化而确实地持续增加。现在阿尔茨海默氏症的治疗是以对症疗法为中心，尚未实现根本性的治疗，更为有效的药品的开发受到期待。被认为是上述阿尔茨海默氏症的主要病因的Αβ是淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的代谢产物，根据APP的切断位置而产生Aβ 40、Aβ 42等数种片段。正常的个体中，主要的 Aβ被认为是Αβ 40与Αβ 42这两者，优势的是Αβ 40。但是，家族性阿尔茨海默氏症的患者中，Αβ 42与正常相比显著增加，另外在阿尔茨海默氏症的病变区域所观察到的神经炎斑中，与Αβ40相比，Αβ42以非常高的比例存在。此外，据报道Aβ 42会在软组织斑中迅速且优先蓄积，而A β 40则与淀粉状蛋白斑的早期沉积没有关系。因此，认为A β 42对于家族性阿尔茨海默氏病患者的淀粉状蛋白斑沉积起主要作用。如此，A β、尤其是A β 42与阿尔茨海默氏症的发病及其发展密切相关，抑制A β 42 的生成的化合物被认为可成为阿尔茨海默氏症的有效的预防或治疗药。为了减少Αβ产生，研究了数种机制的药物，但β分泌酶抑制剂会使Αβ片段的总量减少。此外，Y分泌酶抑制剂除了会使Αβ总量减少这一点之外，还会抑制Y分泌酶自身的酶活性，因而可能会有副作用。另一方面，Y分泌酶调控剂不抑制自身酶活性、且选择性抑制Aβ 42的产生，对Αβ总量基本没有影响，因而可作为副作用更少的安全药物。作为具有Y分泌酶抑制作用或调控作用的化合物，已知例如下述专利文献1 8 中记载的化合物，但这些化合物与本发明所述化合物的结构不同。此外，与本发明所述化合物结构类似的化合物虽然在专利文献9 观和非专利文献1 6中有记载，但均与本发明所述化合物的活性不同。现有技术文献专利文献专利文献1 国际公开第2009/020579号小册子专利文献2 国际公开第2008/097538号小册子专利文献3 国际公开第2009/0521 号小册子专利文献4 国际公开第2009/075874号小册子专利文献5 国际公开第2009/076337号小册子专利文献6 国际公开第2005/115990号小册子专利文献7 国际公开第2008/137102号小册子专利文献8 国际公开第2007/135969号小册子专利文献9 国际公开第2007/088895号小册子专利文献10 国际公开第2003/087071号小册子专利文献11 国际公开第99/3M75号小册子专利文献12 日本公表专利11-5046M号公报专利文献13 国际公开第2003/062241号小册子专利文献14 国际公开第2002/067939号小册子专利文献15 国际公开第2002/0M702号小册子专利文献16 美国专利申请第2004/0077606号小册子专利文献17 美国专利申请第2003/0114420号小册子专利文献18 国际公开第2008/103636号小册子专利文献19 国际公开第2006/122806号小册子专利文献20 国际公开第2007/123853号小册子专利文献21 国际公开第2007/089857号小册子专利文献22 美国专利第7199149号小册子专利文献23 国际公开第2009/133861号小册子专利文献M 国际公开第2008/086188号小册子专利文献25 国际公开第2007/007588号小册子专利文献沈国际公开第2006/069946号小册子专利文献27 国际公开第2005/044192号小册子专利文献28 德国专利第1016717号小册子非专利文献非专利文献 1 :Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(10)， 2817-2822非专利文献 2 :Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(1)， 230-233非专利文献 3 Journal of the Indian Chemical Society (1994)，71(11)，693-5 非专利文 M 4 =Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(6)， 1910-1915非专利文献 5 :Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1992)，2(5)，461-6 非专利文献 6 :Bulletin of the Faculty of Pharmacy (1995), 33 (Spec. Issue), 25-8。
发明要解决的技术问题
提供具有淀粉状蛋白产生抑制作用、特别是Y分泌酶调控作用，且可用作由Αβ 的产生、分泌或沉积所诱发的疾病、例如阿尔茨海默氏型痴呆症的治疗剂的化合物。用于解决技术问题的方法本发明提供
1) β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物、或其可药用盐或它们的溶剂合物[化1]

作为由β-淀粉状蛋白的产生、分泌或沉积所诱发的疾病的治疗剂，例如提供以下的化合物。提供β-淀粉状蛋白产生抑制用药物组合物，其含有下式所示的化合物、或其可药用盐或它们的溶剂合物，式中，A为苯环、吡啶环或嘧啶环，X为磺内酰胺、内酰胺、磺酰胺等，C为取代或非取代的咪唑基、取代或非取代的噁唑基等，R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基等。

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