专利名称：新的白介素－1和肿瘤坏死因子－α调节剂、所述调节剂的合成以及使用所述调节剂的方法原产于Cheju岛—韩国的Acanthopanax koreanum Nakai(五加科)传统上用作治疗例如神经痛、麻痹和腰痛的药物。已经从该树的根树皮中分离出了多种有用的组分，包括acanthoic acid—一种具有式(I)化学结构的化合物。此外，已经从Acanthopanax koreanum Nakai(五加科)的根树皮中分离出了一些式(I)化合物的类似物，例如其中COOH基团分别被甲醇基、甲基乙酰基醚、甲基、和甲基酯取代的类似物。参见Kim，Y.H.和Chung，B.S.，J.Nat.Pro.，51，1080-83(1988)。(该文献提供了这些类似物的固有化学名称)。该文献以及所有其它所引用的专利和印刷出版物全文引入本发明以作参考。 据报道，还称为acanthoic acid的式(I)化合物具有一些药理作用，包括例如止痛和抗炎活性。式(I)化合物还表现出非常低的毒性；当施用给大鼠时，最小致死剂量(MLD)是1000mg/kg。参见Lee，Y.S.，″(-)-海松-9(11)，15-二烯-19-酸—一种Acanthopanax koreanum Nakai的组分的药理研究″Doctorate Thesis，Dept.of Pharmacy，Seoul National University，Korea(1990)。式(I)化合物和/或其天然类似物通过抑制白细胞迁移和前列腺素E2(PGE2)合成而可能表现出这些已知的药理作用，并且猜测是白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)生成的效应剂。此外，国际专利出版物WO95/34300(1995年12月21日)中描述了acanthoic acid的制备方法和acanthoic acid在治疗免疫疾病中的应用。已经从Acanthopanax koreanum Nakai(五加科)的根树皮中分离出了式(IA)化合物、异贝壳杉酸(kauranoic acid)、和式(IA)化合物的相应甲酯类似物、以及式(IA)化合物的甲醇还原类似物。参见Kim，Y.H.和Chung，B.S.，J.Nat.Pro.，51，1080(1988)。(该文献提供了异贝壳杉酸、(-)-异贝壳杉-16-烯-19-酸以及异贝壳杉酸的已知类似物的固有化学名称)。 肿瘤坏死因子-α(在本文中称为″TNF-α″或″TNF″)和/或白介素-1(在本文中称为″IL-1″)参与各条生化途径，因此TNF-α和/或IL-1活性或生成的调节剂，尤其是新的TNF-α和/或IL-1活性调节剂或者影响IL-1或TNF-α或IL-1和TNF-α生成的新化合物是高度需要的。这样的化合物或化合物种类将在下述方面有价值维持人类免疫系统，治疗疾病例如结核性胸膜炎，类风湿性胸膜炎，和通常不认为是免疫病症的疾病例如癌症、心血管疾病、皮肤发红、病毒感染、糖尿病、和移植排斥。虽然已知有多种调节肿瘤坏死因子-α和白介素生成的方法，但是用于调节肿瘤坏死因子-α和白介素的新方法、化合物、和药物制剂是高度需要的，并且本领域技术人员长期以来一直在寻找。发明概述因此，本发明的目的是提供合成和半合成制备式(I)和(IA)化合物及其结构类似物、包括式(I)和(IA)化合物的新类似物的方法。本发明化合物包括例如具有式(II)化学结构的化合物和具有式(IIA)化学结构的化合物。就具有式(II)化学结构的化合物而言，本发明包括 其中R基团定义如下如果任何R3-R5、R7、R8、R11-R13不是氢，R2或R6或R9不是甲基，或R10不是CH2，则R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C12芳基；然而，如果所有R3-R5、R7、R8、R11-R13都是氢，R2、R6、和R9分别是甲基，且R10是CH2，则R1选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C2-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、除甲基乙酰基醚之外的(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12芳基。R2和R9分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12酰基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。R3-R5、R7、R8、和R11-R13分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、和C5-C12芳基。在特别优选的实施方案中，R11是C1-C6烷基、或C1-C6取代的烷基，并且所有其它R基团都是氢。R6选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12炔基。
R10选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。
R14和R15分别独立地选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C6醇、和C5-C6芳基。
就具有式(IIA)化学结构的化合物而言，本发明包括 其中如果任何R3-R5、R7、R8、R11-R13不是氢，R2或R6不是甲基，R10不是CH2，或者如果R10不是CH2OH且R11不是OH，则R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基；但是如果所有R3-R5、R7、R8、R11-R13都是氢，R2和R6分别是甲基，且R10是CH2或CH2OH，则R1选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C2-C12取代的烷基、C2-C12烯基、和C2-C12取代的烯基；R2选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12酰基、C1-C12醇、和C5-C12芳基；R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、和C5-C12芳基。在特别优选的实施方案中，R11是C1-C6烷基、或C1-C6取代的烷基，并且所有其它R基团都是氢。
R6选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12炔基。
R10选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C12醇、和C5-C12芳基；且R14和R15可以是立体特异性的，并分别独立地选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C6醇、和C5-C6芳基。
本发明的另一目的是提供具有式(IIB)化学结构的化合物，合成和半合成制备具有式(IIB)化学结构的化合物的方法。对于具有式(IIB)化学结构的化合物，例如在本文中称为TTL1、TTL2、TTL3、TTL4的化合物及其类似物和衍生物，本发明包括 其中R基团定义如下R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C12芳基。在这些条件下，R1优选选自COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、和C1-C12酯，最优选选自COOH和C1-C6酯。
R2和R9分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12酰基、C1-C12醇、和C5-C12芳基；R3-R5、R7、R8、和R11-R13分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、和C5-C12芳基。在特别优选的实施方案中，R11是C1-C6烷基、或C1-C6取代的烷基，并且所有其它R基团都是氢。
R6选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12炔基。
R10选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C12醇、和C5-C12芳基.
R14和R15是立体特异性的，并分别独立地选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C6醇、和C5-C6芳基。
还应当理解，可选择各个R基团，特别是R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13以形成环系。例如，R13和R12可以是亚乙基，并且在其各自的末端碳之间可包括共价C-C键，从而在式(IIB)中形成另一个6元环。作为进一步的实例，通过选择式(IIB)的各个R基团，特别是R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13的适当化学类型，可形成二环。
本发明化合物包括式(II)、(IIA)、和(IIB)化合物的前药酯，和式(II)、(IIA)、和(IIB)化合物酸加成盐，以及包含治疗有效量的所述化合物包括其前药酯和其酸加成盐、并任选包含可药用载体的药物组合物。这样的组合物可用作例如抗炎止痛剂，用于治疗免疫和自身免疫性疾病，用作抗癌或抗肿瘤剂，以及用于治疗心血管疾病、皮肤发红、病毒感染、糖尿病、中耳炎、窦炎和/或移植排斥。特别是，包含治疗有效量的式(II)、(IIA)、或(IIB)化合物，或式(II)、(IIA)、或(IIB)化合物的前药酯和酸加成盐的药物组合物可用作抗癌剂、抗肿瘤剂、抗病毒剂，并且可用于治疗心血管疾病、皮肤发红、病毒感染、糖尿病、中耳炎、窦炎和/或移植排斥。
本发明还提供了合成上述化合物及其类似物的新方法，包括用具有二个更多个环的二烯与亲双烯体化合物进行第尔斯-阿尔德反应，以生成具有3个或更多个环的化合物；和生成所需的合成化合物。在合成各种本发明化合物的过程中，第尔斯-阿尔德反应、以及二烯与亲双烯体的选择性提供了灵活性，并使得能够使用本发明化合物的组合化学库，以用于生物测定、包括临床试验。
附图简述附图中举例说明了一些本发明优选的实施方案。附图仅举例说明了一些本发明优选的实施方案和/或一些优选的制备和/或使用本发明的方法。附图不是为了限制本文描述和要求保护的本发明范围。
附

图1表示的是acanthoic acid和acanthoic acid甲酯的结构，acanthoicacid的立体化学视图，和一些本发明化合物的骨架型视图。
附图2表示的是一些本发明化合物的逆合成分析和策略上的键连接。
附图3表示的是构建一些本发明化合物的AB环的选择方法，包括合成(±)罗汉松酸的Wenkert′s方法；合成(±)罗汉松酸的Welch′s方法；和合成(±)罗汉松酸的DeGrot′s方法。
附图4表示的是合成acanthoic acid和一些本发明化合物的AB环的图式合成方案(合成方案1)。
附图5表示的是完成acanthoic acid和一些本发明化合物的合成的合成方案(合成方案2)。
附图6表示的是如在本发明详述中描述的二烯42的最小三维模型。
附图7表示的是，如在本发明优选实施方案的详述中描述的对于不对称第尔斯-阿尔德反应开发和使用催化剂49的合成方案(合成方案3)。
附图8表示的是基于不对称第尔斯-阿尔德方法合成式(I)化合物和一些本发明化合物的合成方案(合成方案4)。
附图9表示的是石竹素及其衍生物和一些本发明化合物的构效关系和构效关系研究的焦点。
附图10表示的是关于化合物1的结构改变和构效关系的所鉴定的位点。
附图11表示的是用于构效关系研究和化学生物研究的化合物1类似物的优选代表性实例。
附图12表示的是用于光亲和标记研究的一些优选的代表性化合物1的衍生物。
附图13表示的是化合物1的二聚物和/或缀合物的一些优选代表性实例。
附图14表示的是在附图17中作为TTL1和TTL3确定的一些本发明化合物的全化学合成。
附图15表示的是在附图17中作为TTL3确定的优选的14C标记的本发明化合物的化学合成。
附图16表示的是式(I)化合物的全化学合成。
附图17是一些本发明化合物的合成以及这些化合物的物理性质的总结。化合物TTL1、TT12、TTL3、和TTL4如在该附图中所定义。
附图18表示的是实施例1合成的总结。
附图19表示的是(-)acanthoic acid和(+)海松酸的结构。
附图20表示的是实施例1的(-)acanthoic acid的逆合成分析。
附图21表示的是，如在实施例1-6中描述的优选的式(IIB)化合物的合成方案(合成方案5)。各步骤的试剂、条件和百分收率如下(a)0.1当量PTSA(CH2OH)2，苯，80℃，4小时，90％；(b)2.2当量Li，液体NH3，1.0当量tBuOH，-78--30℃，30分钟，然后是异戊二烯(过量)，-78-50℃；1.1当量NC-CO2Me，Et2O，-78-0℃，2小时，55％；(c)1.1当量NaH，HMPA，25℃，3小时；1.1当量MoMCl，25℃，2小时，95％；(d)7.0当量Li，液体NH3，-78--30℃，20分钟；CH3I(过量)，-78--30℃，1小时，61％；(e)1N HCl，THF，25℃，15分钟，95％；(f)1.6当量Li乙炔化物，Et2O，25℃，1小时，91％；(g)林德乐催化剂(20％重量)，H2，二噁烷/吡啶10/1，25℃，10分钟，95％；(h)4.4当量BF3·Et2O，苯/THF 4/1，80℃，5小时，95％；(i)13当量化合物103，纯净，8小时，25℃，100％；(j)1.4当量NaBH4，THFMeOH10/1，30分钟，25℃，94％；(k)1.1当量p-Br-C6H4COCl，1.5当量吡啶，0.1当量DMAP，CH2Cl2，25℃，2小时，对于化合物116是95％，对于化合物117是97％。
附图22表示的是化合物116和117的ORTEP图的Chem3D表示，其中为了清楚起见仅显示了所选的氢原子。
附图23表示的是，实施例1的(-)acanthoic acid的三环核的合成方案(合成方案6)。各步骤的试剂、条件和百分收率如下(a)3.0当量PhSH，0.05当量AIBN，二甲苯，120℃，18小时，86％，(b)1.1当量POCl3，HMPA，25℃，1h；1.1当量吡啶，150℃，18小时，81％；(c)3.0当量化合物103，0.2当量SnCl4(1M二氯甲烷溶液)，CH2Cl2，-20-0℃，20小时，84％；(d)1.4当量NaBH4，EtOH，25℃，30分钟；(e)阮内镍(过量)，THF，65℃，10分钟，91％(两步收率)；(f)1.3当量Dess-Martin periodinane，CH2Cl2，25℃，30分钟；(g)2.7当量P3PhCH3Br，2.2当量NaHMDS(1.0的THF溶液)，THF，25℃，18小时，86％(两步收率)；(h)3.0 LiBr，DMF，160℃，3小时，93％。
优选实施方案的详述一些本发明化合物具有式(II)所示化学结构。 可以以下述方式选择式(II)化合物中的R基团。如果(1)任何R3-R5、R7、R8、R11-R13不是氢，(2)R2、R6或R9不是甲基，或(3)R10不是CH2，则R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C12芳基。在这些条件下，R1优选选自COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、和C1-C12酯，最优选选自COOH和C1-C6酯。
然而，如果(1)所有R3-R5、R7、R8、R11-R13都是氢，(2)R2、R6、和R9分别是甲基，且(3)R10是CH2，则R1选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C2-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、除甲基乙酰基醚之外的(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12芳基。在这些条件下，R1优选选自C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、和C2-C12酯，最优选选自COOH和C4-C8酯。
R2和R9分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12酰基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。优选地，R2和R9分别独立地选自烷基和烯基。最优选地，R2和R9分别为甲基，但是在式(II)化合物的优选实施方案中，R2和R9当中一个可以是甲基，另一个不是甲基。
R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、和C5-C12芳基。优选地，R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别是氢或C1-C6烷基，最优选地，R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别是氢。然而，在式(II)化合物的优选实施方案中，任何一个或几个R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13可以是氢，而其它的可以不是氢。
R6选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12炔基。R6优选选自氢、卤素、C1-C6烷基。R6更优选是C1-C6烷基，R6最优选是甲基。
R10选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。连接R10与式(II)化合物剩余部分的键优选是C-C双键，但是可以是C-C单键、C-H单键、或杂原子单键。R10优选为CH2或CH2R’，其中R’是C1-C6烷基、或C1-C6取代的烷基。R10最优选为CH2。
R14和R10分别独立地选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C6醇、和C5-C6芳基，其中氢和C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基是最优选的。
还应当理解，可选择各个R基团，特别是R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13以形成环系。例如，R13和R12可以是亚乙基，并且在其各自的末端碳之间可包括共价C-C键，从而在式(II)化合物中形成另一个6元环。作为进一步的实例，通过选择式(IIB)的各个R基团，特别是R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13的适当化学类型，可形成二环。
一些优选的本发明化合物具有式(IIA)所示化学结构。 可以以下述方式选择式(IIA)化合物中的R基团。如果任何R3-R5、R7、R8、R11-R13不是氢，R2或R6不是甲基，或如果R10不是CH2OH且R11是OH，则R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基。在这些条件下，R1优选选自COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、和C1-C12酯，最优选选自COOH和C1-C6酯。
如果所有R3-R5、R7、R8、R11-R13都是氢，R2和R6分别是甲基，且R10是CH2或CH2OH，则R1选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C2-C12取代的烷基、C2-C12烯基、和C2-C12取代的烯基。在这些条件下，R1优选选自C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、和C2-C12酯，最优选为C4-C8酯。
R2选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12酰基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。优选地，R2和R9分别独立地选自烷基和烯基。最优选地，R2和R9分别为甲基，尽管在式(IIA)化合物的优选实施方案中，R2和R9当中一个可以是甲基，另一个不是甲基。
R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、和C5-C12芳基。优选地，R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别是氢或C1-C6烷基，最优选地，R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别是氢。然而，在式(IIA)化合物的优选实施方案中，任何一个或几个R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13可以是氢，而其它的可以不是氢。
R6选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12炔基。R6优选选自氢、卤素、C1-C6烷基。R6更优选是C1-C6烷基，R6最优选是甲基。
R10选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。连接R10与式(IIA)化合物剩余部分的键优选是C-C双键，但是可以是C-C单键、C-H单键、或杂原子单键。R10优选为CH2或CH2R’，其中R’是C1-C6烷基、或C1-C6取代的烷基。R10最优选为CH2。
还应当理解，可选择各个R基团，特别是R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13以形成环系。例如，R13和R12可以是亚乙基，并且在其各自的末端碳之间可包括共价C-C键，从而在式(IIA)化合物中形成另一个6元环。作为进一步的实例，通过选择式(IIA)的各个R基团，特别是R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13的适当化学类型，可形成二环。
一些优选的本发明化合物，包括在本文中称为TTL1、TTL2、TTL3、和TTL4的化合物具有式(IIB)所示化学结构。 可以以下述方式选择式(IIB)化合物中的R基团R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C12芳基。在这些条件下，R1优选选自COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、和C1-C12酯，最优选选自COOH和C1-C6酯。
R2和R9分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12酰基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。优选地，R2和R9分别独立地选自烷基和烯基。最优选地，R2和R9分别为甲基，尽管在式(IIB)化合物的优选实施方案中，R2和R9当中一个可以是甲基，另一个不是甲基。
R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、和C5-C12芳基。优选地，R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别是氢或C1-C6烷基，最优选地，R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13分别是氢。然而，在式(IIB)化合物的优选实施方案中，任何一个或几个R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13可以是氢，而其它的可以不是氢。
R6选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12炔基。R6优选选自氢、卤素、C1-C6烷基。R6更优选是C1-C6烷基，R6最优选是甲基。
R10选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。连接R10与式(IIB)化合物剩余部分的键优选是C-C双键，但是可以是C-C单键、C-H单键、或杂原子单键。R10优选为CH2或CH2R’，其中R’是C1-C6烷基、或C1-C6取代的烷基。R10最优选为CH2。
还应当理解，可选择各个R基团，特别是R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13以形成环系。例如，R13和R12可以是亚乙基，并且在其各自的末端碳之间可包括共价C-C键，从而在式(IIB)化合物中形成另一个6元环。作为进一步的实例，通过选择式(IIB)的各个R基团，特别是R3、R4、R5、R7、R8、和R11-R13的适当化学类型，可形成二环。定义本文所用术语“烷基”是指任何无支链或支链饱和烃，其中C1-C6无支链饱和未取代的烃是优选的，并且甲基、乙基、异丁基、和叔丁基是最优选的。在取代的饱和烃当中，C1-C6一和二和全卤素取代的饱和烃以及氨基取代的烃是优选的，其中全氟甲基、全氯甲基、全氟叔丁基、和全氯叔丁基是最优选的。术语“取代的烷基”是指任何无支链或支链取代的饱和烃，其中无支链C1-C6烷基仲胺、取代的C1-C6仲烷基胺、和无支链C1-C6烷基叔胺在“取代的烷基”定义范围内，但不是优选的。术语“取代的烷基”是指任何无支链或支链取代的饱和烃。环状化合物，无论是环状烃还是具有杂原子的环状化合物都在“烷基”含义的范围内。
本文所用术语“取代的”是指氢原子被官能团的任何取代。
本文所用术语“官能团”具有其通用定义，并且是指优选选自下述基团的化学部分卤素原子、C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、全卤代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、苄基、杂芳基、取代的杂芳基、氰基、和硝基。官能团还可以选自-SRs、-ORo、-NRn1Rn2、-N+Rn1Rn2Rn3、-N＝N-Rn1、-P+Rn1Rn2Rn3、-CORc、C(＝NORo)Rc、-CSRc、-OCORc、-OCONRn1Rn2、-OCO2Rc、-CONRn1Rn2、-C(＝N)Rn1Rn2、-CO2Ro、-SO2NRn1Rn2、-SO3Ro、-SO2Ro、-PO(ORo)2、-NRn1CSNRn2Rn3。这些官能团的取代基Rn1、Rn2、Rn3、Ro和Rs优选分别独立地选自氢原子、C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、苄基、杂芳基、取代的杂芳基，并且可以构成部分脂族或芳族杂环。Rc优选选自氢原子、C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、全卤代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、苄基、杂芳基、取代的杂芳基和氰基。
本文所用术语“卤素”和“卤素原子”是指元素周期表第17列任何一个放射稳定的原子，优选为氟、氯、溴或碘，其中氟和氯是特别优选的。
本文所用术语“烯基”是指任何无支链或支链取代或未取代的不饱和烃，其中C1-C6无支链单不饱和与二不饱和未取代的烃是优选的，并且单不饱和二卤素取代的烃是最优选的。术语“取代的烯基”是指任何无支链或支链、被一个或多个官能团取代的取代不饱和烃，其中无支链C2-C6烯基仲胺、取代的C2-C6仲烯基胺、和无支链C2-C6烯基叔胺在“取代的烷基”定义范围内。术语“取代的烯基”是指任何无支链或支链取代的不饱和烃。环状化合物，无论是不饱和环状烃还是具有杂原子的环状化合物都在“烯基”含义的范围内。
本文所用术语“醇”是指任何无支链或支链饱和或不饱和醇，其中C1-C6无支链饱和未取代的醇是优选的，并且甲醇、乙醇、异丁醇、和叔丁醇是最优选的。在取代的饱和醇当中，C1-C6一和二取代的饱和醇是优选的。术语“醇”包括取代的烷基醇、和取代的烯基醇。
本文所用术语“芳基”包括术语“取代的芳基”、“杂芳基”、和“取代的杂芳基”，并且是指优选具有5或6个环原子的芳族烃环。术语“杂芳基”和“取代的杂芳基”是指芳族烃环，其中在环中具有至少一个杂原子例如氧、硫、或氮原子和至少一个碳原子。“芳基”最通常是指，以及“取代的芳基”、“杂芳基”和“取代的杂芳基”更特别是指优选具有5或6个环原子、最优选具有6个环原子的芳族烃环。术语“取代的芳基”包括单取代或多取代的芳基，所述芳基被例如烷基、芳基、烷氧基、叠氮化物、胺、和氨基取代。如果独立使用的话，“杂芳基”和“取代的杂芳基”特定地指其中在环中具有至少一个杂原子例如氧、硫、或氮原子和至少一个碳原子的芳族烃环。
术语“醚”和“烷氧基”是指任何无支链或支链、取代或未取代的、饱和或不饱和醚，其中C1-C6无支链饱和未取代的醚是优选的，二甲基醚、乙醚、甲基异丁基醚、和甲基叔丁基醚是最优选的。术语“醚”和“烷氧基”最通常是指，以及“环烷氧基”和“环状醚”更特别是指优选具有5-12个环原子的非芳族烃。
术语“酯”是指任何无支链或支链、取代或未取代的、饱和或不饱和酯，其中C1-C6无支链饱和未取代的酯是优选的，甲酯和异丁酯是最优选的。
术语“前药酯”，尤其是当提及式(I)化合物的前药酯时，是指在体内能迅速转化成原始化合物、例如通过在血液中水解来转化成原始化合物的化合物的衍生物。术语“前药酯”是指通过加上任何几个在生理条件下可水解的酯形成基团而形成的本发明化合物的衍生物。前药酯基团的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、二氢茚基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其它这样的基团，包括(5-R-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基团的其它实例可参见例如T.Higuchi和V.Stella的″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″，Vol.14，A.C.S.SymposiumSeries，American Chemical Society(1975)；和″Bioreversible Carriers in DrugDesignTheory and Application″，E.B.Roche编辑，Pergamon PressNewYork，14-21(1987)(提供了用作含羧基化合物的前药的酯的实例)。
术语“可药用盐”，尤其是当提及式(I)化合物的可药用盐时，是指化合物的任何可药用盐，优选指化合物的酸加成盐。可药用盐的优选实例是碱金属盐(钠盐或钾盐)，碱土金属盐(钙盐或镁盐)，或衍生自氨或可药用有机胺例如C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺或三(羟基甲基)氨基甲烷的铵盐。对于是碱性胺的本发明化合物，可药用盐的优选实例是可药用无机酸或有机酸的酸加成盐，所述酸是例如氢卤酸、硫酸、磷酸、或脂族或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、或萘磺酸。优选的本发明药物组合物包含式(II)、(IIA)、和(IIB)化合物的可药用盐和前药酯。
本文所用术语“纯的”、“基本上纯的”、和“分离的”是指本发明化合物不含有本发明化合物在其天然状态通常与之结合的其它不同化合物，从而本发明化合物占给定样本重量的至少0.5％、1％、5％、10％、或20％，最优选至少50％或75％。在一个优选实施方案中，这些术语是指本发明化合物占给定样本重量的至少95％。
当修饰术语“化合物”时，术语“抗癌”、“抗肿瘤”和“肿瘤生长抑制”，以及当修饰术语“化合物”和/或术语“肿瘤”时，术语“抑制”和“减轻”是指本发明化合物的存在至少导致肿瘤或癌实体的生长速度降低。更优选地，术语“抗癌”、“抗肿瘤”、“肿瘤生长抑制”、“抑制”和“减轻”是指本发明化合物的存在至少导致肿瘤生长或癌实体生长暂时停止。术语“抗癌”、“抗肿瘤”、“肿瘤生长抑制”、“抑制”和“减轻”还指，特别是在最优选的本发明实施方案中，本发明化合物的存在至少导致肿瘤实体暂时减小。这些术语是指在动物、特别是哺乳动物、最特别是人中的癌和各种恶性肿瘤。
术语“皮肤发红”是指任何皮肤发红，尤其是具有神经原性起因的慢性皮肤发红，其与在EP 7744250中给出的含义相一致，但不限于该含义，该文献全文引入本发明以作参考。
术语“病毒感染”是指任何起源病毒的感染，所述病毒包括鼻病毒，并优选但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)、人巨细胞病毒、甲肝病毒、乙肝病毒、和丙肝病毒。
术语“心血管疾病”是指心脏和血管系统的各种疾病，包括但不限于充血性心力衰竭、心脏机能障碍、再灌注损伤、和各种已知的外周循环异常。“心血管疾病”是指在动物、特别是是哺乳动物、最特别是人中的这样的疾病。
本文所用术语“糖尿病”是指涉及高胰岛素水平、胰岛素抗性、或糖尿病的各种疾病，包括I型糖尿病、II型糖尿病、和各种相关病症，包括但不限于Stein-Leventhal综合征和多囊卵巢综合征(PCOS)。
本文所用术语“移植排斥”是指称为同种移植物排斥、异种移植排斥、和自体移植物排斥的病症和相关症状，并且在本发明优选的实施方案中，是指人-人同种移植物排斥。
本文所用术语“调节剂”或“调节”是指化合物或治疗过程改变个体中被调节物尤其是TNF-α或IL-1的存在或生成的能力。最优选地，“调节剂”或“调节”是指化合物或治疗过程减少被调节物存在或生成的能力。
本文所用术语TTL1、TTL2、TTL3、TTL4和TTL5是指在除了别的附图之外在附图17中确定的特定化学实体。
本文所用的所有其它化学、医学、药理学、或技术术语应当按照本领域技术人员所理解的内容来理解。白介素-1(IL-1)白介素-1(IL-1)是调节因子，其参与多种哺乳动物免疫和炎性机制以及其它防御机制，尤其是人体中的机制。参见例如Dinarello，D.A.，FASEB J.，2，108(1988)。最早作为激活的巨噬细胞产生的因子而发现的IL-1是由多种细胞例如成纤维细胞、角质形成细胞、T细胞、B细胞、和脑星形细胞分泌的，并且据报道具有多种功能，包括刺激CD4+T细胞增殖，参见Mizel，S.B.，Immunol.Rev.，63，51(1982)；刺激胸腺Tc细胞经由其结合T细胞受体TCR的细胞杀死作用，参见McConkey，D.J.，等人，J.Biol.Chem.，265，3009(1990)；诱导参与炎性机制的各种物质例如PGE2、磷脂酶A2(PLA2)和胶原酶的生成，参见Dejana，E.，等人，Bolid，69，695-699(1987))；诱导肝脏中的急性期蛋白生长，参见Andus，T.，等人，Eur.J.Immunol.，123，2928(1988))；提高血管系统中的血压，参见Okusawa，S.，等人，J.Clin.Invest.，81，1162(1988))；和诱导其它细胞因子例如IL-6和TNF-α生成，参见Dinarello，C.A.，等人，J.Immunol.，139，1902(1987)。已知IL-1调节还作用于类风湿性关节炎，参见Nouri，A.M.，等人，Clin.Exp.Immunol，58，402(1984)；移植排斥，参见Mauri和Teppo，Transplantation，45，143(1988)；和败血症，参见Cannon，J.G.，等人，Lymphkine Res.，7，457(1988)，并且当以大剂量给药时IL-1可引起发热和疼痛，参见Smith，J.，等人，Am.Soc.Clin.Oncol.，9，710(1990))。
动物模型中败血症、关节炎、炎症和相关病症的发生率可通过使用天然IL-1受体抑制剂(IL-1 Ra)抑制IL-1与其受体结合而降低，参见Dinarello，C.A.和Thompson，R.C.，Immunol.Today，12，404(1991)，并且已经提出了使用特定抗体来抑制IL-1活性的一些方法，参见Giovine，D.F.S.和Duff，G.W.，Immunol.Today.11，13(1990)。对于IL-6，由IL-6过量分泌引起的骨髓瘤患者中的髓细胞增殖已通过使用抗IL-6或IL-6受体的抗体而得到抑制，参见Suzuki，H..，Eur.J.Immuno.，22，1989(1992))。可依据本发明通过使用本发明化合物调节TNF-α和IL-1来治疗的疾病包括但不限于在本文中描述的疾病。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)人TNF-α首先是在1985年纯化的。参见Aggarwal，B.B.；Kohr，W.J.″人肿瘤坏死因子、生成、纯化和表征″.J.Biol.Chem.1985，260，2345-2354。之后不久，完成了TNF cDNA的分子克隆和人TNF基因座的克隆。参见Pennica，D.；Nedwin，G.E.；Hayflick，J.S.等人″人坏死因子前体结构、表达和与淋巴毒素的同源性″，Nature 1984，312，724-729。Wang，A.M.；Creasy，A.A.；Ladner，M.B.″人肿瘤坏死因子的互补DNA的分子克隆″。Nature1985，313，803-806。TNF-α是三聚的17-KDa多肽，主要是由巨噬细胞产生的。该肽开始时是作为26-KDa跨膜蛋白表达的，从该蛋白裂解出17-KDa亚单位，并且在被称为TACE的酶蛋白水解裂解后释放出来。这项工作搞清楚了TNF-α参与的极广大且多样的生物事件，并促进了其以过度生成为靶标的治疗方法的进展。
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)通常是由多种细胞例如激活的巨噬细胞和成纤维细胞生成的。据报道TNF-α诱导IL-1生成，参见Dinarello，D.A.，FASEBJ.，2，108(1988)，杀死纤维肉瘤L929细胞，参见Espevik和Nissen-Meyer，J.Immunol.Methods，95，99(1986)；刺激成纤维细胞增殖，参见Sugarman，B.J.，等人，Science，230，943(1985)；诱导都可参与炎性反应的PGE2和花生四烯酸的生成，参见Suttys，等人，Eur.J.Biochem.，195，465(19991)；和诱导IL-6或其它生长因子的生成，参见Van Hinsbergh，等人，Blood，72，1467(1988))。还据报道，TNF-α直接或间接参与各种疾病例如疟原虫属锥虫株引起的感染疾病，参见Cerami，A.，等人，Immunol.Today，9，28(1988))；免疫疾病例如全身性红斑狼疮(SLE)和关节炎，参见Fiers，W.，FEBS，285，199(1991)；获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，参见Mintz，M，等人，Am.J.Dis.Child.，143，771(1989)；败血症，参见Tracey，K.J.，等人，Curr.Opin.Immunol.，1，454(1989)；和一些类型感染，参见Balkwill，F.R.，Cytokines inCancer Therapy，Oxofrd University Press(1989)。TNF-α和免疫反应感染和组织损伤引起级联生化变化，这些变化引发免疫系统开始混乱反应—通称为炎性反应。该反应的进展是基于、至少是部分基于局部血管舒张或血管渗透性提高和血管内皮的活化，这使得白血细胞有效率地循环和迁移到受损位点，由此提高了它们结合并破坏任何抗原的机会。据信之后血管内皮被活化或发炎。对于各种意外刺激，炎症通常是受欢迎的免疫反应，并且其自身表现出快速开始和短的持续时间(急性炎症)。然而，其持续或失控的活性(慢性炎症)对身体具有有害作用，并导致数种免疫疾病的发病，例如败血症性休克、类风湿性关节炎、炎性肠病和充血性心力衰竭。参见″肿瘤坏死因子.分子及其在医药中的新兴作用″B.Beutler，Ed.，Raven Press，N.Y.1992，第1-590页。
有效免疫反应的解除一般需要募集各种细胞和协调一系列生物事件。这种复杂细胞间协调和相互作用是由一组局部分泌的低分子量蛋白—通称为细胞因子介导的。这些蛋白结合细胞表面上的特异受体，并引发信号传导途径，最终改变靶细胞中的基因表达，由此调节有效的炎性反应。
细胞因子可表现出多向性特征(给定蛋白对不同细胞施加不同作用)、冗余性(两种或更多种细胞因子介导类似功能)、协同作用(两种细胞因子的联合作用大于每一单独蛋白的叠加作用)和拮抗作用(一种细胞因子的作用抑制另一种细胞因子的作用)。为此，某些细胞因子是促炎性的(诱导炎症)，而另一些细胞因子是抗炎的(抑制炎症)。促炎性细胞因子包括白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。参见″肿瘤坏死因子.分子及其在医药中的新兴作用″B.Beutler，Ed.，Raven Press，N.Y.1992，第1-590页。这些细胞因子是在开始炎性反应后立即由巨噬细胞分泌的，并引起凝结、提高血管渗透性、以及激活血管内皮细胞上粘着分子的表达(例如，TNF-α刺激E-选择蛋白的表达，E-选择蛋白结合嗜中性白细胞并将其募集到损伤位点上)。随后，以及在更系统的免疫反应期间，这些细胞因子作用于身体的几个器官，包括骨髓和肝脏，以确保增加白细胞的生成以及适当激素和急性期蛋白的合成。此外，它们作用于丘脑下部并引起发热，从而有助于抑制病原体生长和增强整个免疫反应。TNF-α和各种疾病与病症的发病机理象许多其它细胞因子一样，对于宿主TNF-α既不是完全有益的，也不是完全有害的。而是保持其生成与调节的平衡以确保宿主对侵入微生物可有效地反应，同时在该过程中不危害宿主。作为炎症介质，TNF-α通过提高适当免疫反应来帮助身体对抗细菌感染和组织损伤。然而，其过度生成导致慢性炎症，对身体具有有害作用，并在数种疾病的发病中起主要作用，其中的某些疾病总结如下。
细菌败血症性休克.该疾病一般是在被一些革兰氏阴性细菌例如大肠杆菌、产气肠杆菌和脑膜炎双球菌感染后发生的。这些细菌在其细胞壁上携带一些脂多糖(内毒素)，这些脂多糖刺激巨噬细胞过度生成IL-1和TNF-α，从而引起败血症性休克。该病症的症状经常是致命的，并包括血压下降、发热、腹泻和大范围凝血。仅在美国，每年约有500,000人患有该病症，并且引起70,000例以上死亡。每年用于治疗该疾病的费用估计为$5-10十亿。
类风湿性关节炎.这是最常见的人类自身免疫性疾病，影响着约1％西方社会人口，并且是导致残疾的主要原因，其严重形式导致死亡。参见Szekanecz，Z.；Kosh，A.E.；Kunkel，S.L.；Strieter，R.M.″类风湿性关节炎中的细胞因子.药物应用的潜在靶标″.Clinical Pharmacol.1998，12，377-390。Camussi，G.；Lupin，E.″抗肿瘤坏死因子产物在未来治疗类风湿性关节炎中的作用″.Drugs 1998，55，613-620。该病症的特征是滑膜的炎症和细胞增殖，导致侵入相邻软骨基质，其随后侵蚀，最终破坏骨骼。虽然这种炎性反应的起源尚不太清楚，但是在软骨侵蚀区域周围已经发现了提高的TNF-α和IL-1表达。最近，对TNF-α在该病症中的致病作用已进行了充分研究，并在实验上证实了该作用。此外，临床数据表明，抵消TNF-α的作用可能是降低该侵蚀过程的治疗途径。然而，迄今为止，目前的治疗虽然暂时解除了该疾病，但是没有改变该疾病进程或过程的基本机制。
炎性肠病和相关病症.包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎的这类疾病是衰弱性疾病，其特征是肠粘膜和固有膜(lamina propria)的慢性炎症。虽然引发其开始的事件是未知的，但是其与显著的白细胞渗入和局部生成可溶性介质有关。因此，认为TNF-α是这些病症发病机理中的关键介质，其通过直接的细胞毒性作用或作为炎性级联的协调子来起作用。参见例如Armstrong，A.M.；Gardiner，K.R.；Kirk，S.J.；Halliday.M.J.Rowlands，B.J.″肿瘤坏死因子与炎性肠病″.Brit.J.Surgery 1997，84，1051-1058。基于可接受动物模型的数据也支持关于目标是降低TNF作用的在人IBD中进行的治疗研究的理论。参见Van Deventer，S.J.H.″肿瘤坏死因子和局限性回肠炎″Gut，1997，40，443。
充血性心力衰竭.在患有慢性心力衰竭和急性心肌梗塞的患者中存在激活的细胞因子，尤其是TNF-α。参见Ferrari，R.″CHF中的肿瘤坏死因子双面细胞因子″。Cardiovascular Res.1998，37，554-559。此外，据证实TNF-α直接(通过结合这些细胞并在遗传上改编这些细胞)和间接(通过也导致细胞死亡的局部NO生成)发心脏肌细胞中的细胞程序死亡过程。
HIV复制.HIV的复制是由可诱导转录因子NF-κB激活的，而NF-κB又是由TNF-α诱导的。在被该病毒慢性感染的巨噬细胞系和T-细胞系中THF可诱导HIV表达。在患有AIDS-相关性卡波济氏肉瘤的少量患者中，输注重组TNF似乎引起HIV p24抗原水平—病毒复制活性的标记—的增加。参见″细胞因子的治疗调节″CRC Press，Inc.，N.Y.1996，第221-236页。这些结果给考虑应用TNF阻断剂来减轻感染HIV负担提供了机理基础。
其它TNF介导的病变.其中有证据表明TNF参与在其中的病症的数量始终在增加。″细胞因子的治疗调节″CRC Press，Inc.，N.Y.1996，第221-236页。在某些情况例如移植术、移植物抗宿主疾病、和缺血/再灌注损伤中，可能的发病机理影响TNF-α对各种组织细胞的促炎活性。其它的，例如非胰岛素依赖性糖尿病中的胰岛素反应降低涉及选择性更强的TNF-α作用，这似乎在标准促炎性模型的范围外。在患有中耳炎(发生或未发生渗出的内耳感染)的患者中已局部检测到了TNF-α，参见例如Willett，D.N.，Rezaee，R.P.，Billy，J.M.，Tighe，M.A.和DeMaria，T.F.，Ann.RhinolLaryngol，107(1998)；Maxwell，K.，Leonard，G.和Kreutzer，D.L.，ArchOtolarygol Head Neck Surg，vol.123，p.984(Sept.1997)，及在患有窦炎的患者中也已局部检测到了TNF-α，参见例如Nonoyana，T.，Harada，T.，Shinogi，J.，Yoshimura，E.，Sakakura，Y.，Auris Nasus Larynx，27(1)，51-58(Jan 2000)；Buehring I.，Friedrich B.，Schaff，J.，Schmidt H.，Ahrens P.，Zielen S.，CLin ExpImmul，109(3)，468-472，Sept 1997)。用作治疗方法的TNF-α和IL-1调节在分离出TNF-α之前，所采用的治疗上述疾病的方法将目标定在降低慢性炎症上，并为基于甾族物质和非甾族物质抗炎治疗。然而，最近我们对于TNF-α的了解已使得我们开发出了基于其选择性抑制的替代策略。这些一般策略总结如下。
甾族物质治疗.包括使用皮质类固醇的这类治疗引起免疫系统细胞的数目与活性下降。皮质类固醇的作用机制包括横越质膜，并结合在胞质中的受体上。然后所形成的复合物被运输到细胞核中，这些复合物在细胞核中结合到特定调控DNA序列上，并由此下调细胞因子生成。虽然目前正在采用，但是该策略具有几项缺点，因为其对TNF-α不是特异性的，而是还下调可能在有效免疫反应中起重要作用的几种其它细胞因子。此外，使用甾族物质还可能导致形成癌症(例如前列腺癌)。
非甾族物质抗炎治疗。该策略包括使用间接减轻炎症的化合物例如阿司匹林。这一般是通过抑制产生前列腺素和血栓烷的环氧合酶途径而实现的。该作用降低了血管渗透性，并提供了暂时缓解。对此，该策略并不调节细胞因子的生成，对与慢性炎症有关的疾病作用很小或者没有任何作用。
工程单克隆抗-TNF抗体。该策略包括选择能结合TNF-α并抵消其作用的单克隆抗体。虽然初步的临床试验已经显示了一些积极结果，但是该策略仍然处于初期，并且未被普遍接受。需要对付的一个问题是，单克隆抗体是鼠起源，在人体中它们引起抗免疫球蛋白免疫反应，这限制了它们的应用。正在实行重组工程技术以产生维持抗TNF-α活性、并且更易于为人免疫系统所接受的啮齿动物抗体的“人体化”变型。
使用可溶性TNF-α受体.使用抗TNF-α的可溶性受体是新的治疗方法。虽然创立了这些受体来结合TNF-α并抵消其作用，但是它们还通过延长其在血液循环中的有效期限来提高其活性。此外，估计这类治疗有长期免疫反应。
基因治疗.该方法的目标是，不是通过降低TNF-α表达、而是通过局部提高抗炎细胞因子的生成来减轻炎症。这种治疗包括将编码能拮抗TNF作用的抗炎细胞因子的cDNA表达载体直接注射到发炎区域。这种方法的效力目前正在临床前试验中评估，并且其对免疫反应的长期影响是未知的。
其它疾病和病症.此外，最近确定出TNF-α和/或IL-1参与调节血管生成性血管内皮生长因子(VEGF)，参见E.M.Paleolog等人，Arthritis &Rheumatism，41，1258(1998)，并且可能参与结核性胸膜炎、类风湿性胸膜炎、和其它免疫病症，参见T.S?derblom，Eur.Respir.J.，9，1652(1996)。据报道，TNF-α还影响关于多药抗性相关蛋白(MRP)和肺抗性蛋白(LRP)的一些癌细胞基因的表达，参见V.Stein，J.Nat.Canc.Inst.，89，807(1997)，和参与慢性和充血性心力衰竭，以及相关心脏病，参见例如R.Ferrari，Cardiovascular Res.，37，554(1998)；C.Ceconi等人，Prog.CardiovascularDis.，41，25(1998)，和直接或间接介导病毒感染，参见D.K.Biswas，等人，J.Acquired Immune Defic Syndr.Hum Retrovirol.，18，426-34(1998)(HIV-1复制)；R.LeNauor，等人，Res.Virol.，145，199-207(1994)(相同)；T.Harrer，等人，J.Acquir Immune Defic.Syndr.，6，865-71(1993)(相同)；E.Fietz，等人，Transplantation，58(6)，675-80(1994)(人巨细胞病毒(CMV)调节)；D.F.Zhang，等人，Chin.Med.J.，106，335-38(1993)(HCV和HBV感染)。此外，还据表明TNF-α的拮抗剂可用于治疗神经原性起源的皮肤发红，参见欧洲专利EPO-774250-B1(De Lacharriere等人)。
还确定出，TNF-α的水平在诊断出肥胖或表现出胰岛素抗性的人中增高，因此是糖尿病的调节剂。参见Hotamisligil，G.，Arner，P.，Atkuinson，R.，Speigelman，B.(1995)，″在肥胖和胰岛素抗性患者中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的脂肪组织表达增加″.J.Clin.Invest.952409-2415。还确定出TNF-α是移植排斥的重要调节剂。参见Imagawa，D.，Millis，J.，Olthofff，K.，Derus，L.，Chia，D.，Sugich，L.，Ozawa，M.，Dempsey，R.，Iwaki，Y.，Levy，P.，Terasaki，P.，Busuttil，R.(1990)″肿瘤坏死因子在同种移植物排斥中的作用″Transplantation，vol.50，No.2，219-225。
这些观察突出体现了确定出能选择性地影响TNF-α/IL-1生成的新的策略和/或新的化合物以及化合物类别的重要性和可取性。因此，能选择性地抑制这些细胞因子的小分子具有特别的医药和生物重要性，例如在维持活性免疫系统和治疗炎性疾病方面有特别的重要性。本发明优选的合成方法本发明一些实施方案包括制备具有式(II)、(IIA)、或(IIB)化学结构的化合物的新方法，以及制备具有式(II)、(IIA)、或(IIB)化学结构的已知化合物的已知类似物例如式(I)和(IA)化合物的新方法。
本发明化合物，具体来说具有式(II)、(IIA)、或(IIB)化学结构的化合物可通过合成或半合成手段制得。如果通过合成制备，可使用通常可获得的原料，包括但不限于具有反应性卤化物部分的二环化合物。具有至少三个环的本发明化合物可依据各种闭环反应合成。这样的反应包括但不限于第尔斯-阿尔德反应和狄克曼缩合反应。第尔斯-阿尔德反应优选包括二烯与取代的烯基部分的反应，这样可形成所需化合物的第三个环。狄克曼缩合反应之后，可优选将所得环酮部分还原。进行完这样的合成方法和其它众所周知的方法之后，可使用操作例如色谱法或HPLC以及本领域技术人员众所周知的操作纯化和分离本发明化合物。
或者，依据本发明，具有式(I)和(IA)化学结构的化合物以及一些其特定类似物和衍生物可以至少以包含acanthoic acid的粗提物的形式从Acanthopanax koreanum Nakai的根树皮中提取和分离。这样的提取物可优选依据下述方法获得获得大约1千克干燥的A.koreanum Nakai根树皮，削成碎片，并用1L-3L、优选2L合适的溶剂、最优选甲醇覆盖。将该混合物在20-60℃，并且可在室温保持至少10小时、优选12小时。然后将该混合物过滤以取出并保留滤液。重复该操作，优选重复至少2次，并将合并的滤液减压浓缩以获得提取物。
将大约100克该提取物用200mL-400mL、优选300mL水溶液、优选水与200mL-400mL、优选300mL有机溶液、优选乙醚分配。从中分离出有机级分，然后减压浓缩以获得进一步的提取物。将所述进一步的提取物纯化，优选通过柱色谱法、更优选使用硅胶柱进行纯化，使用合适的有机溶剂的混合物、优选己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，以获得分离的acanthoic acid。
然后可通过合成手段修饰所分离的式(I)和(IA)化合物以获得一些本发明化合物，特别是具有式(II)或(IIA)化学结构的化合物。例如，acanthoic acid的酯R1类似物可依据酸催化的烷基醇与acanthoic acid的羧酸部分的亲核加成反应而形成。acanthoic acid的醚R1类似物可依据威廉逊醚合成由伯烷基卤化物或醇制得，或者通过将伯烷基部分还原而制得。acanthoic acid的烷基、烯基、和醇R10类似物可通过将烯基催化氢化，或通过优选HCl或HBr或其它合适的烷基卤化物的亲电加成而形成。acanthoic acid在其它R位置上的取代类似物可通过涉及使用烷基卤化物的取代反应而形成，条件是采用合适的反应性基团和相关保护基来促进所需反应。依据这些反应和其它众所周知的合成反应，在本文提供了所有本发明化合物的描述后，全部范围的本发明化合物的制备都在本领域技术人员的知识范围内。
本文描述了制备本发明化合物，包括通式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、和(IIB)化合物的全合成方法。该合成包括canthoic acid及其类似物的一个或多个逆合成分析，合成放射性标记的acanthoic acid及其类似物，合成通式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、和(IIB)化合物的二聚物和缀合物。本领域技术人员还应当理解，这些方法也完全适用于制备异贝壳杉酸及其类似物。式(I)化合物及其天然类似物原产于Cheju岛—韩国的Acanthopanax koreanum Nakai(五加科)的根树皮传统上用作补药和镇静剂，以及治疗风湿病和糖尿病的药物。在该民间药物的研究期间，Chung与合作者从其药理活性提取物中鉴定出了两种新的三环二萜如在附图1中描述的acanthoic acid(化合物1)及其甲酯(化合物2)。参见Kim，Y.H.；Chung，B.S.；Sankawa，U.″从Acanthopax Koreanum中提取的海松二烯二萜″.J.Nat.Prod.1988，51，1080-1083。Acanthoic acid是pimarane(3)。然而，与pimaranes家族的其它成员显著不同，1在C8与C10之间有与众不同的立体化学关系，提供了BC环系连结的独特模式。
在本发明之前，没有制备具有式(I)结构的化合物或其类似物的全化学合成。重要的是，式(I)化学结构，1，(附图1)具有作为抗炎剂的生物特性。更具体来说，用激活(发炎)的单核细胞/巨噬细胞进行的体外研究显示，用1处理(约0.1-约1.0微克/ml，处理48小时)导致TNF-α和IL-1的生成被抑制了大约90％。该抑制作用是浓度依赖性和细胞因子特异性的，因为在相同条件下，IL-6或IFN-γ(干扰素-γ)的生成未受影响。在患有矽肺(慢性肺炎症)和肝硬化(肝脏炎症和肝纤维变性)的小鼠中评估acanthoic acid的体内作用。组织学分析显示，用化合物1治疗使得纤维变性风湿性肉芽肿有实质减轻，并使得硬变的肝细胞有显著恢复。这些引人注目的结果可归因于、至少部分归因于由1介导的抑制了促炎细胞因子例如TNF-α和IL-1所致。化合物1在小鼠中还表现出非常小的毒性，并且仅以高浓度口服给药(LD＞300mg/100g体重)。参见Kang，H.-S.；Kim，Y.-H.；Lee，C.-S.；Lee，J.-J.；Choi，I.；Pyun，K.-H.，Cellular Immunol.1996，170，212-221。Kang，H.-S.；Song，H.K.；Lee，J.-J.；Pyun，K.-H.；Choi，I.，Mediators Inflamm.1998，7，257-259。
因此，式(I)化学结构具有强效抗炎和抗纤维变性作用，并减少了TNF-α与IL-I的表达。所以Acanthoic acid可用作开发本发明新化合物的化学原型。式(I)、(II)和(IIB)化合物的逆合成分析式(I)、(II)和(IIB)化合物，及优选在本文中称为TTL1、TTL2、TTL3、和TTL4的式(I)化合物和式(IIB)化合物可依据本发明合成。式(I)化合物的键断开如附图2所示。BC环的新结构排列和存在四价C13中心是不寻常的结构，并导致了作为本发明一个方面的新策略。在一个步骤中通过第尔斯-阿尔德方法将该结构固定成所需的立体化学。将二烯例如二烯14，和亲双烯体例如15(Y基于噁唑烷酮的辅助剂)作为进行内型选择性第尔斯-阿尔德反应的适当原料。为了进一步保证该环加成的所需区域化学结果，用杂原子将二烯14暂时官能化(例如X＝OTBS或SPh)，然后将杂原子从产物13上除去。采用通常所观察的该反应的内型优先来预测如在产物13中所示的C12与C13之间的立体化学关系，同时可以用在亲双烯体的羰基中心的手性助剂或者使用手性催化剂来控制该方法的非对映选择性。参见Xiang，A.X.；Watson，D.A.；Ling.T.；Theodorakis，E.A.″经由新的对映选择性高烯丙基硼酸化方法的Clerocidin的全合成″.J.Org.Chem.1998，63，6774-6775。
二烯14可通过钯(0)催化构建C8-C11键来形成，这显示酮16是其合成前体。该酮是由已知的Wieland-Miescher酮(17)形成的，而酮17可以通过将甲基乙烯基酮(19)与2-甲基1，3-环己烷二酮(18)缩合而方便地制得(附图2)。
在本发明一个方面，认识到acanthoic acid(1)的AB环系的官能度和相对立体化学与罗汉松酸(20)结构是同类的。参见″天然产物的全合成″ApSimon，Ed.；John Wiley & Sons，Inc.，1973，Volume 8，第1-243页。在朝着20的几个合成策略当中，突出强调显示的是如在附图5中所示的我们提出的1的合成。依据本发明，这些方法使得能够预测合成式(I)、(II)化合物的立体化学结果，和式(IIB)化合物以及本文称为TTL1、TTL2、TTL3、和TTL4的式(IIB)化合物的相反立体化学。式(I)、(II)和(IIB)化合物的全合成合成acanthoic acid(1)和所有式(I)、(II)和(IIB)化合物的初始步骤包括Wieland-Miesher酮的(17)反应。该化合物可通过使用催化量(R)-脯氨酸经由迈克尔加成/Robinson成环反应由作为单独对映体的化合物18和19方便地制得。将17的具有较强碱性的C9羰基选择性地保护，然后用氰基甲酸甲酯将烯酮34还原烷基化，以生成酮基酯36。36向39的转化是基于以前的研究，参见如附图3所示的Welch，S.C.；Hagan，C.P.″形成罗汉松酸化合物的A环的新立体选择性方法″Synthetic Commun.1972，2，221-225。将39的酯官能团还原，之后将所得醇甲硅烷基化，然后进行酸催化的酮缩醇单元的脱保护，获得酮40。通过两个步骤将40转化成所需的二烯42，这两个步骤包括将40转化成其相应的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物，然后与乙烯基锡烷41进行钯催化的偶合，参见Farine，V.；Hauck，S.I.；Firestone，R.A.″合成用作潜在β-内酰胺酶抑制剂的携带烯族亚砜侧链的cephems″Bioorg.& Medicinal Chem.Lett.1996，6，1613-1618。 用于完成acanthoic acid(1)的合成、和用于式(I)、(II)和(IIB)的合成的步骤作为合成方案2描述在附图5中。进行二烯42与亲双烯体43的第尔斯-阿尔德环加成，然后用阮内镍还原脱硫，生成具有所需立体化学的三环系44。将44转化成Weinreb酰胺，然后用DIBALH还原，生成醛45，将醛45进行维蒂希反应以生成烯烃46。将46进行氟化物诱导的脱甲硅烷基化，然后将所得醇进行两个步骤氧化以生成羧酸，并制成acanthoic acid(1)，并可用于通过将中间体适当取代来制备式(I)、(II)和(IIB)化合物。
合成式(I)和(IA)化合物、与式(II)、(IIA)和(IIB)化合物的一个重要步骤是第尔斯-阿尔德反应。该反应、以及使用和选择一种或多种适当取代的二烯和/或亲双烯体使得能选择性地合成式(II)化合物或选择性地合成式(IIB)化合物。例如，如在例如附图5、7、8、21和23中作为反应方案2、3、4、5和6所描述的那样，可使用下述优选的亲双烯体来代替亲双烯体例如化合物43和pimarane(103)，以选择性地生成式(II)和(IIB)化合物。亲双烯体的实例包括式(III)亲双烯体 其中所编号的R基团(R9、R14、和R15)如上文描述式(IIB)化合物时所定义，未编号的R基团可以是如上文描述式(IIB)化合物时所定义的任何R1-R15。
此外，如在例如附图5、7、8、21和23中分别作为反应方案2、3、4、5和6所描述的二烯例如化合物(42)和化合物(112)的电子构象可通过给二烯共价连接上电子给予或吸电子基团例如pHS来改变。例如，这样的共价连接的电子给予或吸电子基团影响新引入的亲双烯体的定向。
因此，依据本发明的一个方面，二烯42的手性特性使得其可用于在环加成期间诱导不对称。测定42的最小化模型，结果表明在C10的角甲基影响该反应的表面选择性，并从二烯的上表面进行更有效的亲双烯体方法。该方法制得了能导致生成式(IIB)化合物的加成物。该方法还使得能够开发第尔斯-阿尔德反应的催化不对称变型。与手性助剂相反，使用手性催化剂的作用很明显，并且在最近的文献中充分论述过。
一个优选的本发明实施方案是使用催化剂49，该催化剂是由Corey开发并使用以改善cassiol的不对称合成(合成方案3)。参见Corey，E.J.；Imai，N.；Zhang，H.-Y.J.Am.Chem.Soc.1994，116，3611。据表明化合物49使得富含电子的二烯47与异丁烯醛(48)的第尔斯-阿尔德环加成得以进行，并以优良产率和对映体过量(83％产率，97％ee)仅生成内型加成物。
在附图8中作为合成方案4描述了在我们的合成中使用上述方法。使用催化剂49获得了另外的多用途，并大大减少了完成1全合成所需的步骤总数目。合成放射标记的式(I)化合物可合成式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的放射标记样本，并用于药理和药动学试验，例如，使用醛52作为原料将C14-标记的亚甲基碳掺入到式(I)化合物上(如附图4、合成方案4所示)。维蒂希化学过程所需的C14-标记的物质可分两个步骤由C14-标记的碘甲烷和三苯基膦制得，然后用碱例如NaHMDS处理。碱诱导的甲酯脱保护生成了放射标记的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物。 合成式(II)、(IIA)和(IIB)化合物的目的本发明的一个方面是鉴定出具有式(II)、(IIA)和(IIB)化合物结构的新的抗炎药物。合成中间体与合理设计的式(II)化合物的生物筛选提供了信息，并指导设计要求。
式(II)化合物的类似物的设计与合成是基于下述目标(a)确定带来TNF-α和IL-1调节活性的式(II)化合物的最小结构和官能要求(最小药效团)；(b)通过修饰结构，特别是最小药效团的R基团(例如SAR研究和分子识别实验)来改善式(II)化合物的TNF-α和IL-1调节活性；(c)通过光亲和标记实验测定式(II)化合物的作用方式；(d)改变并提高式(II)化合物的溶解性和膜渗透性；(e)合成并测定式(II)化合物的二聚物的缀合物；选择性递送单位，和(f)通过评估所得生物数据重新设计和精化目标结构。
合理设计式(II)、(IIA)和(IIB)化合物的特别意义是，如附图9所示修饰齐墩果酸(53)的A和C环提高了抗增殖和抗炎活性的最近报道。参见Honda，T.；Rounds，B.V.；Gribble，G.W.；Suh，N.；Wang，Y.；Sporn，M.B.″2-氰基-3，12-二氧杂齐墩果烷-1，9-二烯-28-酸的设计与合成，抑制鼠巨噬细胞中一氧化氮生成的一种新的高活性抑制剂″Biorg.& Medic.Chem.Lett.1998，8，2711-2714。Suh，N.等人″具有强效分化、抗增殖和抗炎活性的一种新的齐墩果烷三萜化合物2-氰基-3，12-二氧杂齐墩果烷-1，9-二烯-28-酸″Cancer Res.1999，59，336-341。更具体来说，用市售53及其半合成衍生物进行SAR研究使我们获得了下述认识(a)在C2位挂接上吸电子基团例如腈可增加53的生物效力(附图9)；(b)在C环上的α，β不饱和酮官能团是很强的效力提高基团。将这些观察组合起来，半合成出所设计的三萜化合物54(附图9)，其在抑制炎性酶iNOS(诱导一氧化氮合酶)和COX-2(环氧合酶-2)方面的活性比任何其它已知的三萜化合物强500倍(附图9)。合成式(II)、(IIA)和(IIB)化合物式(II)、(IIA)和(IIB)的13步合成(分别如附图4和8、合成方案1和4所示)是有效率的，并且能制备用于SAR研究的各种类似物。式(II)、(IIA)和(IIB)化合物的独特三环骨架(C8差向异构体是用合适的第尔斯-阿尔德催化剂构建的)的生物重要性。