糖基聚乙二醇化的因子vii和因子viia制作方法
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专利名称:糖基聚乙二醇化的因子vii和因子viia的制作方法糖基聚乙二醇化的因子Vl I和因子Vl IA本申请是申请号为200680038896. 6、申请日为2006年8月21日、发明名称为“糖基聚乙二醇化的因子VII和因子VIIA”的专利申请的分案申请。与其他申请的交叉引用 本申请涉及2006年5月9日提交的美国临时专利申请60/746,868 ;2006年I月5日提交的60/756,443 ;2005年11月4日提交的60/733,649 ;2005年10月26日提交的60/730, 607 ;2005 年 10 月 11 日提交的 60/725,894 ;2005 年 8 月 19 日提交的 60/709,983,其通过引用完全并入用于所有目的。发明概述现已发现用一个或多个聚(乙二醇)部分受控修饰因子VII或因子VIIa提供新的因子VII或因子VIIa肽缀合物,其药物动力学性质相对于相应的天然(未聚乙二醇化的)因子VII或因子VIIa得到改进。此外,已经发现并发展出用于可靠和可再现地制备本发明的因子VII或因子VIIa肽缀合物的成本有效的方法。在一种示例性的实施方案中,通过在糖基化的或未糖基化的因子VII或因子VIIa肽与在其结构中包括修饰基团例如聚合物修饰基团如聚乙二醇的可酶促转移的糖基部分之间酶介导形成缀合物,制成本发明的“糖基聚乙二醇化的”因子VII或因子VIIa分子。该PEG部分直接(S卩,通过两个反应性基团的反应所形成的单一基团)连接到糖基部分上或者通过接头部分例如取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基等连接到该糖基部分上。因而,一方面,本发明提供PEG部分例如PEG与肽之间的缀合物,其具有与本领域公认的因子VII或因子VIIa相似的体内活性或在其它方面相似。在本发明的缀合物中,PEG部分通过完整的糖基连接基团共价连接到肽上。示例性的完整的糖基连接基团包括用PEG衍生化的唾液酸部分。所述聚合物修饰基团可以连接在因子VII或因子VIIa的糖基部分的任意位置上。此外,该聚合物修饰基团可以与野生型或突变的因子VII或因子VIIa肽的氨基酸序列中任意位置上的糖基残基结合。在一种示例性的实施方案中,本发明提供通过糖基连接基团与聚合物修饰基团缀合的因子VII或因子VIIa肽。示例性的因子VII或因子VIIa肽缀合物包括具有选自以下的式的糖基连接基团本发明涉及糖基聚乙二醇化的因子VII和因子VIIA,即因子VII或因子VIIa肽与PEG部分之间的缀合物。该缀合物通过插入肽与修饰基团之间而且与两者共价结合的完整的糖基连接基团连接。缀合物由糖基化的和未糖基化的肽通过糖基转移酶的作用形成。糖基转移酶将修饰的糖部分结合至肽的氨基酸或糖基残基上。另外提供包含该缀合物的药物制剂。制备缀合物的方法也在本发明范围内。
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