专利名称：含有抗白介素-6受体(il-6r)的抗体的稳定制剂的制作方法治疗性大分子(例如抗体)应以这样的方式配制，即不仅使得该分子适合于施与 患者，而且还在储存期间保持它们的稳定性。例如，液体溶液中的治疗性抗体易于降解、聚集和/或不期望的化学改变，除非恰当地配制该溶液。液体制剂中抗体的稳定性不仅取决于制剂中使用的赋形剂种类，还取决于赋形剂相对于彼此的量和比例。此外，当制备液体抗体制剂时，除了稳定性之外，还需要考虑其它因素。此类其他考虑的实例包括溶液的粘度以及给定制剂能够容纳的抗体浓度。因此，当配制治疗抗体时，必须非常仔细以得到保持稳定、含有足够浓度的抗体、以及拥有适当的粘度和其他使得制剂可方便地施用于患者的其他特性的制剂。抗人白介素-6受体(hIL_6R)的抗体是需要适当配制的治疗相关大分子的ー个实例。抗_hIL-6R抗体是临床上有用的，用于治疗和/或预防疾病，诸如风湿性关节炎、强直性脊柱炎和其他病症。示例性的抗-hIL-6R抗体尤其描述于US 7，582，298,6, 410，691、5，817，790,5, 795，695和6，670, 373中。尤其重要的具有高治疗潜能的抗_hIL_6R抗体是在US 7，582，298中称为VQ8F11-21的抗体(在本文中也称为“mAbl”)。尽管抗-hIL_6R抗体是已知的，但在本领域仍然需要包含抗-hIL_6R抗体的新药物制剂，其足够稳定并且还适合施用于患者。发明概述本发明通过提供包含与人白介素-6受体(hIL_6R)特异性结合的人抗体的药物制齐U，从而满足了前述需求。本发明的制剂除包含抗-hIL-6R抗体外，还可包含赋形剂。例如，在一些实施方案中，该制剂可包含(i)与hIL-6R特异性结合的人抗体；(ii)至少ー种氨基酸；以及(iii)至少ー种碳水化合物。该氨基酸可以是例如组氨酸和/或精氨酸。该碳水化合物可以是糖，例如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖或海藻糖。根据本发明的其他实施方案，该制剂还包含非离子表面活性剤。该非离子表面活性剂例如可以是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚氧こ烯脱水山梨糖醇单油酸酷、聚こニ醇等。本发明药物制剂中含有的抗体可以是与hIL-6R特异性结合的任何抗体。可包含在本发明制剂中的示例性抗体是包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)的抗体，其中该HCVR包含具有SEQ ID NO: 20的氨基酸序列的重链互补决定区(HCDR) I、具有SEQ IDNO:22的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO: 24的氨基酸序列的HCDR3 ；并且其中该LCVR包含具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的轻链互补决定区(LCDR) I、具有SEQ ID N0:30的氨基酸序列的IXDR2、具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的IXDR3。在某些实施方案中，包含在本发明制剂中的抗体是包含具有SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO: 26的氨基酸序列的LCVR的抗体。本发明的抗体制剂可包含在用于储存药物制剂的任何合适容器中。此类合适容器的实例包括，例如玻璃或塑料小瓶、注射器和药筒。该容器可以是透明的或不透明的(例如，琥珀色的)。根据本发明的某些方面，该药物制剂在给定温度下储存数天、数月或数年后保持相对稳定。例如，在本发明的某些示例性实施方案中，储存至少3、6、9或更多个月后，高百分比的抗体(例如90%、95%、96%或更高)的抗体保持其天然形式。天然形式抗体的百分比 可例如通过SE-HPLC或通过本领域其他公知方法测得。維持抗体稳定性的储存温度可以是例如-80°C、-40°C、-20°C、(rC、5°C、25°C、45°C或更高。在阅读以下详细说明后，本发明的其他实施方案将变得很明显。附图简述图I显示了在-2(TC (实心三角形)、-30°c (实心方块)和-S(rc (实心菱形)储存不同时间后通过SE-HPLC测量的天然mAbl剩余的百分比。图2显示了在-20°C (实心三角形)、-30°C (实心方块)和_80°C (实心菱形)储存不同时间后通过CEX-HPLC测量的mAbl的酸性种类的百分比。图3显示了在_30°C储存不同时间后通过SE-HPLC测量的在各种最少赋形剂的制剂中的天然mAbl剩余百分比。实心菱形表示制剂l(80mg/mLmAbl、0. 13%聚山梨醇酯20、6%蔗糖、IOmM组氨酸)；实心方块表示制剂2(80mg/mL mAbUO. 13%聚山梨醇酯20、IOmM组氨酸)；实心三角形表示制剂3(80mg/mL mAb、1%鹿糖、IOmM组氨酸)；空心方块表示制剂4 (80mg/mL mAb I、2% 鹿糖、IOmM 组氨酸)；星号表示制剂 5 (80mg/mL mAbl、4% 鹿糖、IOmM 组氨酸)；实心圆圈表示制剂6 (80mg/mLmAbl、6%鹿糖，IOmM组氨酸)；十字表示制剂7 (80mg/mL抗体、IOmM组氨酸)；以及空心圆圈表示制剂8 (65mg/mL抗体、IOmM组氨酸)。所有制剂显不于表6中(參见以下实施例2)。图4显示了在_20°C储存不同时间后通过SE-HPLC测量的在各种最少赋形剂的制剂中的天然mAbl剩余百分比。实心菱形表示制剂l(80mg/mLmAbl、0. 13%聚山梨醇酯20、6%蔗糖、IOmM组氨酸)；实心方块表示制剂2(80mg/mL mAbUO. 13%聚山梨醇酯20、IOmM组氨酸)；实心三角形表示制剂3(80mg/mL mAb、1%鹿糖、IOmM组氨酸)；空心方块表示制剂4 (80mg/mL mAb I、2% 鹿糖、IOmM 组氨酸)；星号表示制剂 5 (80mg/mL mAbl、4% 鹿糖、IOmM 组氨酸)；实心圆圈表示制剂6 (80mg/mLmAbl、6%鹿糖，IOmM组氨酸)；十字表示制剂7 (80mg/mL抗体、IOmM组氨酸)；以及空心圆圈表示制剂8 (65mg/mL抗体、IOmM组氨酸)。所有制剂显不于表6中(參见以下实施例2)。发明详述在描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是意图用于限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求限制。除非另外定义，本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。当涉及具体列举的数值时，本文使用的术语“约”表示该值可与列举的值有不超过1%的变化。例如，如本文所使用的那样，表述“约100”包括99和101以及之间的所有值(例如，99. 1、99·2、99·3、99·4等)。尽管可使用与本文描述的类似或等价的任何方法和材料来实施或测试本发明，但现在描述了优选的方法和材料。本文提及的所有公开物均通过引用以其全文并入本文。药物制剂本文使用的表述“药物制剂”表示至少ー种活性成分(例如，小分子、大分子、化合物等，其能够在人或非人动物中发挥生物活性)以及至少ー种非活性的成分的组合，所述非活性成分当与活性成分和/或一种或多种其他非活性成分组合时，适合于治疗性施用于人或非人动物。除非特别另外指出，本文使用的术语“制剂”的意思是“药物制剤”。本发明提供了包含至少ー种治疗性多肽的药物制剂。根据本发明的某些实施方案，该治疗性多肽是与人白介素-6受体(hIL-6R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段。更具体地，本发明 包括药物制剂，其包含(i)与hIL-6R特异性结合的人抗体；(ii)组氨酸；以及(iii)碳水化合物。本发明的制剂还可包括其他成分，例如，至少ー种非离子表面活性剤，以及至少ー种其它氨基酸。包含在本发明范围内的具体示例性成分和制剂详述如下。在某些实施方案中，本发明的药物制剂可以是流体制剂。本文所使用的表述“流体制剂”是指在约5°C至约45°C基本上以流体状态存在的至少两种成分的混合物。流体制剂尤其包括液体制剂。流体制剂可以是低、中或高粘度的，这取决于它们具体构成。与hIL_6R特异性结合的抗体本发明的药物制剂可包含与hIL_6R特异性结合的人抗体，或其抗原结合片段。本 文使用的术语“hIL-6R”是指与白介素-6(IL-6)特异性结合的人细胞因子受体。在某些实施方案中，包含在本发明药物制剂中的抗体与hIL-6R的细胞外结构域特异性结合。hIL-6R的细胞外结构域由SEQ IDNO:74的氨基酸序列表示。本文使用的术语“抗体”通常是指包含通过ニ硫键互相连接的四个多肽链即两个重(H)链和两个轻(U链的免疫球蛋白分子，及其多聚体(例如，IgM);然而,仅由重链组成(即，缺乏轻链)的免疫球蛋白分子也包含在术语“抗体”的定义之内。每一重链包含重链可变区(本文简写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域CHl、CH2和CH3。每ー轻链包含轻链可变区(本文简写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CLl)。VH和VL去可进ー步细分为高可变区，称为互补决定区(CDR)，其与称为框架区(FR)的更保守的区域互相交替。每ー个VH和VL包含3个⑶R和4个FR，从氨基端至羧基端以以下顺序排列FR1、CDRl、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。除非特别另外指出，本文使用的术语“抗体”应当理解为包含完整的抗体分子及其抗原结合片段。本文使用的术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”(或简称“抗体部分”或“抗体片段”)是指保持了与hIL-6R特异性结合能力的抗体的ー个或多个片段。本文使用的“分离的抗体”是指基本上没有具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，分离的与hIL-6R特异性结合的抗体基本上没有与hIL-6R以外的抗原特异性结合的抗体)。术语“特异性结合”等是指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。特异性结合可通过至少约IxlO-6M或更大的解离常数来表征。用于确定两个分子是否特异性结合的方法是本领域公知的，并且例如包括平衡透析法、表面等离激元等。然而，分离的与hIL-6R特异性结合的抗体可具有与其他抗原的交叉反应性，所述其他抗原诸如是来自其他物种的IL-6R分子。在本文上下文中，与hIL-6R以及ー种或多种其他抗原结合的多特异性(例如，双特异性)抗体被认为是“特异性结合”hIL-6R。此外，分离的抗体可基本上没有其他细胞材料和/或化学物质。可包含在本发明药物制剂中的示例性抗-hIL_6R抗体在US 7，582，298中得以阐述，其公开内容在此全文引入本文作为參考。根据本发明的某些实施方案，杭-hIL_6R抗体或其抗原结合片段包含具有选自SEQ ID N0:4、20、36和52的氨基酸序列的重链互补决定区(HCDR)I;具有选自SEQ ID N0:6、22、38和54的氨基酸序列的HCDR2 ;以及具有选自SEQ ID N0:2、18、34和50的氨基酸序列的HCDR3。在某些实施方案中，抗_hIL_6R抗体或其抗原结合 片段包含 HCDR1-HCDR2-HCDR3 结构域，其分别选自(i)SEQ ID NOs:4-6-8 ; (ii) SEQ IDNOs: 20-22-24 ; (iii) SEQ ID NOs: 36-38-40 ;以及(iv) SEQ IDNOs: 52-54-56。根据本发明的某些实施方案，杭-hIL_6R抗体或其抗原结合片段包含具有选自SEQ ID N0:12、28、44和60的氨基酸序列的轻链互补决定区(IXDR)I ;具有选自SEQ ID N0:14、30、46和62的氨基酸序列的LCDR2 ;以及具有选自SEQ ID NO: 16,32,48和64的氨基酸序列的LCDR3。在某些实施方案中，抗_hIL_6R抗体或其抗原结合片段包含 LCDR1-LCDR2-LCDR3 结构域，其分别选自(i)SEQ ID NOs: 12-14-16 ; (ii) SEQ IDNOs: 28-30-32 ; (iii) SEQ ID NOs: 44-46-48 ;以及(iv) SEQ IDNOs: 60-62-64。在某些实施方案中，抗-hIL-6R抗体或其抗原结合片段包含HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3 结构域，其分别选自(i)SEQ ID NOs:4-6-8/SEQ ID NOs: 12-14-16 ;(ii)SEQ ID N0s:20-22-24/SEQID NOs:28-30-32 ; (iii)SEQ ID NOs:36-38-40/SEQ IDNOs:44-46-48 ;和(iv)SEQ ID NOs:52-54-56/SEQ ID NOs:60-62-64。在某些实施方案中，抗-hIL_6R抗体或其抗原结合片段包含具有选自SEQ IDN0:2、18、34和50的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。在某些实施方案中，抗_hIL_6R抗体或其抗原结合片段包含具有选自SEQ IDNO: 10、26、42和58的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。在某些实施方案中，抗-hIL-6R抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ ID N0:2/10、18/26、34/42 和 50/58 的 HCVR/LCVR 氨基酸序列对。本文实施例中使用的非限制性的示例性的抗体称为“mAbl”。这ー抗体在US7,582, 298 中也称为 VQ8F11-21。mAbl (VQ8F11-21)包含具有 SEQ ID NOs :18/26 的HCVR/LCVR 氨基酸序列对，以及由 SEQ IDNOs:20-22-24/SEQ ID NOs:28-30-32 表示的HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3 结构域。包含在本发明药物制剂中的抗体或其抗原结合片段的量可根据制剂要求的特定性质、以及预期使用该制剂的具体环境和目的而不同。在某些实施方案中，该药物制剂可含有约lmg/mL至约500mg/mL抗体；约5mg/mL至约400mg/mL抗体；约5mg/mL至约200mg/mL抗体；约25mg/mL至约180mg/mL抗体；约25mg/mL至约150mg/mL抗体；或约50mg/mL至约180mg/mL抗体。例如，本发明的制剂可包含约lmg/mL ;约2mg/mL ;约5mg/mL ;约IOmg/mL ；约 15mg/mL ；约 20mg/mL ；约 25mg/mL ；约 30mg/mL ；约 35mg/mL ；约 40mg/mL ；约 45mg/mL ;约 50mg/mL ;约 55mg/mL ;约 60mg/mL ;约 65mg/mL ;约 70mg/mL ;约 75mg/mL ;约 80mg/mL ；约 85mg/mL ;约 86mg/mL ;约 87mg/mL ;约 88mg/mL ;约 89mg/mL ;约 90mg/mL ;约 95mg/mL ;约100mg/mL ;约 105mg/mL ;约 110mg/mL ;约 115mg/mL ;约 120mg/mL ;约 125mg/mL ;约 130mg/mL ;约 131mg/mL ;约 132mg/mL ;约 133mg/mL ;约 134mg/mL ;约 135mg/mL ;约 140mg/mT,;约145mg/mL ;约 150mg/mL ;约 155mg/mL ;约 160mg/mL ;约 165mg/mL ;约 170mg/mL ;约 175mg/mL ;约 180mg/mL ;约 185mg/mL ;约 190mg/mL ;约 195mg/mL ;或约 200mg/mL 的与 hIL_6R 特异性结合的抗体或其抗原结合片段。赋形剂和pH本发明的药物制剂包含ー种或多种赋形剂。本文使用的术语“赋形剂”是指添加至制剂中的任何非治疗性物质，以提供期望的稠度、粘度或稳定性。在某些实施方案中，本发明的药物制剂包含至少ー种氨基酸。适用于本发明制剂 中的示例性氨基酸尤其包括精氨酸和/或组氨酸。包含在本发明药物制剂中的氨基酸的量可根据制剂要求的特定性质、以及预期使用该制剂的具体环境和目的而不同。在某些实施方案中，该制剂可含有约ImM至约200mM氨基酸；约2mM至约IOOmM氨基酸；约5mM至约50mM氨基酸；或约IOmM至约25mM氨基酸。例如，本发明的制剂可包含约ImM ;约I. 5mM ;约2mM ;约2. 5mM ;约3mM ;约3. 5mM ;约4mM ;约4.5mM ;约 5mM ;约 5. 5mM ;约 6mM ;约 6. 5mM ;约 7mM ;约 7. 5mM ;约 8mM ;约 8. 5mM ;约 9mM ;约9.5mM ;约 IOmM ;约 10. 5mM ;约 IlmM ;约 IL 5mM ;约 12mM ;约 12. 5mM ;约 13mM ;约 13. 5mM ；约 14mM ;约 14. 5mM ;约 15mM ;约 15. 5mM; 16mM ;约 16. 5mM ;约 17mM ;约 17. 5mM ;约 18mM ;约18.5mM ;约 19mM ;约 19. 5mM ;约 20mM ;约 20. 5mM ;约 21mM ;约 21. 5mM ;约 22mM ;约 22. 5mM ；约 23mM ;约 23. 5mM ;约 24mM ;约 24. 5mM ;约 25mM ;约 25. 5mM ;约 26mM ;约 26. 5mM ;约 27mM ；约 27. 5mM ;约 28mM ;约 28. 5mM ;约 29mM ;约 29. 5mM ;约 30mM ;约 35mM ;约 40mM ;约 45mM ;或约50mM的氨基酸(例如，组氨酸和/或精氨酸)。本发明的药物制剂还可包含一种或多种碳水化合物，例如ー种或多种糖。该糖可以是还原糖或非还原糖。“还原糖”例如包括具有酮或醛基并含有使得该糖作为还原剂的反应性半缩醛基团的糖。还原糖的具体实例包括果糖、葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖和麦芽糖。非还原糖可包含异头碳，其为缩醛并且基本上不与氨基酸或多肽反应以启动美拉德反应。非还原糖的具体实例包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、三氯蔗糖、松三糖和棉子糖。糖酸例如包括糖ニ酸、葡糖酸盐或其他多羟基糖及其盐。包含在本发明药物制剂中的糖量可根据使用该制剂的具体环境和预期目的而不同。在某些实施方案中，该制剂可含有约O. 1%至约20%的糖；约O. 5%至约20%的糖；约1%至约20%的糖；约2%至约15%的糖；约3%至约10%的糖；约4%至约10%的糖；或约5%至约10%的糖。例如，本发明的药物制剂可包含约O. 5% ;约I. 0% ;约I. 5% ;约2. 0% ;约2. 5% ；约 3. 0% ；约 3. 5% ；约 4. 0% ；约 4. 5% ；约 5. 0% ；约 5. 5% ；约 6. 0%;6. 5% ；约 7. 0% ；约 7. 5% ；约 8. 0% ;约 8. 5% ;约 9. 0% ;约 9. 5% ;约 10. 0% ;约 10. 5% ;约 11. 0% ;约 11. 5% ;约 12. 0% ;约12. 5% ；约 13. 0% ；约 13. 5% ；约 14. 0% ；约 14. 5% ；约 15. 0% ；约 15. 5% ；约 16. 0%; 16. 5% ；约17. 0% ;约 17. 5% ;约 18. 0% ;约 18. 5% ;约 19. 0% ;约 19. 5% ;或约 20. 0% 的糖(例如，蔗糖)。本发明的药物制剂还可包含ー种或多种表面活性剤。本文所使用的术语“表面活性剂”是指降低其溶解于其中的流体的表面张カ和/或降低油和水之间界面张カ的物质。表面活性剂可以是离子的或非离子的。可包含在本发明制剂中的示例性非离子表面活性剂例如包括烷基聚(环氧こ烯)、烷基多聚葡萄糖苷(例如，辛基葡糖苷和癸基麦芽苷)、脂肪醇诸如鲸蜡醇和油醇、椰油酰胺(C0Camide)MEA、椰油酰胺DEA和椰油酰胺TEA。可包含在本发明制剂中的具体非离子表面活性剂例如包括聚山梨醇酷，诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯28、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81和聚山梨醇酯85 ;泊洛沙姆，诸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407 ;聚乙烯-聚丙ニ醇；或聚こニ醇(PEG)。聚山梨醇酯20也称为TWEEN 20、去水山梨糖醇月桂酸酯和聚氧こ烯去水山梨糖醇月桂酸酷。包含在本发明药物制剂中的表面活性剂的量可根据制剂要求的特定性质、以及预期使用该制剂的具体环境和目的而不同。在某些实施方案中，该制剂可含有约O. 05%至约 5%的表面活性剂；或约O. 1%至约O. 2%的表面活性剤。例如，本发明的制剂可包含约O. 05% ；约 O. 06% ;约 O. 07% ;约 O. 08% ;约 O. 09% ;约 O. 10% ;约 O. 11% ;约 O. 12% ;约 O. 13% ;约 O. 14% ；约 O. 15% ;约 O. 16% ;约 O. 17% ;约 O. 18% ;约 O. 19% ;约 O. 20% ;约 O. 21% ;约 O. 22% ;约 O. 23% ；约O. 24% ;约O. 25% ;约O. 26% ;约O. 27% ;约O. 28% ;约O. 29% ;或约O. 30%的表面活性剂(例如,聚山梨醇酯20)。本发明的药物制剂可具有约5. O至约8. O的pH。例如，本发明的制剂可具有约5. O ;约 5. 2 ;约 5. 4 ;约 5. 6 ;约 5. 8 ;约 6. O ;约 6. 2 ;约 6. 4 ;约 6. 6 ;约 6. 8 ;约 7. O ;约 7. 2 ；约7. 4 ;约7. 6 ;约7. 8 ;或约8. O的pH。示例性制剂根据本发明的ー个方面，该药物制剂包含(i)与hIL_6R特异性结合的人抗体(例如，mAbl) ；(ii)氨基酸(例如，组氨酸)；以及(iii)糖(例如，蔗糖)。本发明这一方面包括的具体的非限制性的示例性实施方案如表I所示。表I:包含mAbl、组氨酸和蔗糖的示例件药物制剂mAbl 25 50 1§§ 150 25 Si15§ 25 50 1_ 150 25 50 100 150
Cmg/ml)_________________I
组氨酸 ο io Ii ο w u ο i§ ι§ 10 m 10 10 10 10 10
imM)I
Il糖 I I I I 2 2 2 I 4 4 4 4 6 6 6 6
Μ _________________I根据本发明的另ー个方面，该药物制剂包含(i)与hIL_6R特异性结合的人抗体(例如，mAbl) ；(ii)氨基酸(例如，组氨酸)糖(例如，蔗糖);以及(iv)表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20)。本发明这一方面包括的具体的非限制性的示例性实施方案如表2A和2B所示。根据本发明的另ー个方面，该药物制剂包含(i)与hIL_6R特异性结合的人抗体(例如，mAbl) ；(ii)第一种氨基酸(例如，组氨酸)糖(例如，蔗糖)；(iv)表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20);以及(V)第二种氨基酸(例如，精氨酸)。本发明这一方面包括的具体的非限制性的示例性实施方案如表3A、3B、3C、3D、3E和3F所示。表2A:包含mAbl、组氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯20的示例性药物制剂


本发明提供了包含与人白介素-6受体(hIL-6R)特异性结合的人抗体的药物制剂。该制剂除了抗-hIL-6R抗体外，还可包含至少一种氨基酸、至少一种糖和/或至少一种非离子表面活性剂。本发明的药物制剂在储存数月后表现出基本程度上的抗体稳定性。