专利名称：作为IL－1β和TNF－α的抑制剂的氨基二苯酮的制作方法图1本发明的化合物(其中，Q表示-(CO)-)可通过包括如下步骤的方法制备，即，将式II的胺与式III的酸或其活化衍生物偶合，如示意图1中所示，其中，R1、 R2、R3、R4、X和Y同通式I中的定义，不同的是，在上述偶合反应中具有潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保护，然后被去保护。偶合反应或缩合是应用有机合成领域技术人员已知的形成酰胺键的很多方法中的任一种进行的。这些方法包括但不限于标准偶合方法的应用，例如，混合的碳酸酐(氯甲酸异丁酯)法，碳二亚胺(N，N-二甲氨基丙基-NI-乙基碳二亚胺(EDC)，二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺)法，活性酯(五氟苯酯，对-硝基苯酯，N-羟基琥珀酰亚氨基酯)法，碳酰二咪唑法，叠氮化物法，亚磷试剂(例如，BOP-C1)法，叠氮化物法，式III的酸至酰基氯的转化。这些方法的一些(特别是碳二亚胺)可通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)而增强。本发明的化合物(其中，C＝X，并且Q同时表示-(CS)-)可通过一种方法从本发明的化合物(其中，C＝X或Q，或者二者都表示-(CO)-)制备，所述方法应用合适的硫代羰基化试剂[例如五硫化二磷(P4S10)]或Lawesson氏试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-dithiaphosphetane-2，4-二硫化物]等。本发明的化合物(其中，Q表示-(CS)-)也可通过这种方法制备，即，将式II的胺与式IV的硫代酰化试剂偶合，如示意图2中所示，其中，R1、R2、R3、R4、X和Y同通式I中的定义，不同的是，在偶合反应中具有潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保护，然后被去保护。这样的硫代酰化试剂有但不限于硫羰酯、二硫代酯和N-硫代酰基吡咯(来自咪唑、三唑、苯并咪唑和苯并三唑)。 并且，R1、R2、R3、R4、X和Y具有上述含义。示意图2本发明的化合物(其中，Q表示一个键)可通过这种方法制备，即，将式II的胺与式V的烷基化剂偶合，如示意图3中所示，其中，R1、R2、R3、R4、X和Y同通式I中的定义，不同的是，在偶合反应中具有潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保护，然后被去保护。 LI，Br，Cl，OTs并且，R1、R2、R3、R4、X和Y具有上述含义。示意图3通常，式V的烷基化剂包括但不限于碘化物(L＝I)、溴化物(L＝Br)、氯化物(L＝Cl)和磺酸酯(L＝OSO2R，其中，R表示甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。本发明通式II的化合物(X＝O)可通过有机合成领域技术人员已知的数种方法制备。一个适用的反应顺序如示意图4中所示，该关键方法包括，将式VII的胺与式VIII的氟化物、氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯偶合，如示意图4中所示，其中，R1、R2、R3和R4同通式I中的定义，从而给出通式VI的偶合产物，不同的是，在偶合反应中具有潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保护，然后被去保护。然后，可通过用标准还原剂处理而将所述化合物VI还原成通式II的相应胺。这样的还原剂实例包括但不限于氯化亚锡二水合物；氢，甲酸铵，或者水合肼和催化量的披钯碳。 LBr，I，OSO2CF3，或者F和Cl II(X＝O)YCl，Br，I，OSO2CF3，OSO2CH3，或者OTsFGI官能团转化并且，R1、R2、R3、R4、X和Y具有上述含义。示意图4上述偶合反应是应用有机合成领域技术人员已知的关于二苯胺的形成的任意方法进行的。优选的方法是亲核芳族取代法，它包括，在合适的溶剂中，在碱的存在下将胺与芳基氟或芳基氯偶合。已证实，尤其叔丁氧化钾(KOt-Bu)、叔丁氧化钠(NaOt-Bu)、氢化钠(NaH)和氢化钾(KH)是该方法中最好的碱，不过，也可用其它碱。上述反应通常在室温(20～25℃)下和惰性气氛(例如氩或氮)中，在偶极非质子溶剂(例如，二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))中进行。上述偶合反应也可通过钯催化的胺化法来进行，该方法包括，在碱、合适的Pd源和合适的膦配体存在下，在惰性溶剂中将胺与芳基卤化物(碘化物、溴化物、三氟甲基磺酸酯，或者在某些情况下氯化物)偶合。对反应中应用的钯化合物没有特别限制，具体实例有乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。优选的配体包括但不限于外消旋的或非外消旋的2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(下文被称为BINAP)、三-邻-甲苯基膦、三-叔丁基膦、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁、二[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二环己基-膦酰(phosphanyl)-2′-二甲氨基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯和9，9-二甲基-4，6-二(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)。上述方法中使用的钯和配体的量相对于使用的芳族卤化物(或triflate)的量在0.1～10mol％范围内。已证实，尤其叔丁氧化钠(NaOt-Bu)和碳酸铯(Cs2CO3)是该方法中最好的碱，不过，也可用其它碱。上述反应通常在高温(80～120℃)下和惰性气氛(例如氩或氮)中，在惰性溶剂(例如，1，4-二噁烷、甲苯、苯和四氢呋喃)中进行。本发明的化合物(其中，R4不是氢)可通过这种方法制备，即，将式VI的胺(R4＝H)与烷基化剂偶合，如示意图4中所示，其中，R1、R2、R3和R4同通式I中的定义，不同的是，在偶合反应中具有潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保护，然后被去保护。
烷基化剂包括但不限于碘化物(Y＝I)、溴化物(Y＝Br)、氯化物(Y＝Cl)和磺酸酯(Y＝OSO2R′，其中，R′表示甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。
本发明的化合物可在特定的情况下通过简单的官能团转换(FGI)(有机合成领域技术人员已知的一种标准方法)来制备，其中，在一步或多步合成步骤中将通式I的化合物(或本文描述的任何其它中间体)中的官能团转化为不同的官能团，导致通式I的新型化合物。这样的方法实例有但不限于在碱性条件下酯的水解而给出酸；通过用例如三溴化硼(BBr3)处理将甲基醚去保护而给出酚；以及烯烃的催化氢化而给出饱和烃。 halBr、I并且R1和R2具有前述含义示意图5
本发明通式VII的化合物可通过有机合成领域技术人员已知的数种方法制备。一个适用的反应顺序如示意图5中所示，关键步骤包括，将式X的溴化物(或碘化物)与通式XI的酰基氯偶合，给出通式IX的二苯酮。然后可通过用标准还原剂处理而将化合物IX还原成相应的通式VII的胺。这样的还原剂实例包括但不限于氯化亚锡二水合物；氢，甲酸铵，或者水合肼和催化量的披钯碳。上述偶合反应是这样进行的，即，通过将溴化物(X)转化为活性有机金属中间体，例如，通过用丁基锂处理而给出锂衍生物或者通过用镁处理而给出镁衍生物。然后，通过至例如锌的金属转移作用(通过用ZnCl2、ZnCl2、或ZnI2处理)调节所述中间体的反应性。再将此有机锌化合物与通式XI的酰基氯在催化量的钯(O)络合物影响下偶合。这样的催化剂实例包括但不具体限于四(三苯膦)钯(O)、四(三苯胂)钯(O)、二氯二(三苯膦)钯(II)或苄基氯二(三苯膦)钯(II)。
可能更有利的是，在某些情况下改变上述方法的顺序。不能认为所述反应顺序是制备通式I的本发明化合物的限制性顺序，对所述反应顺序的更改是有机合成领域技术人员已知的明显选择。
本发明的化合物旨在用于适用于治疗前述疾病的药物组合物中。
治疗效果所需式I和Ia的化合物(下文被称为活性组分)的量当然将随具体化合物、施药途径和受治疗的哺乳动物而变。用于全身治疗的式I化合物的合适剂量是0.1～200mg/kg体重，最优选的剂量是0.2～50mg/kg哺乳动物体重，每天施药一次或多次。
虽然可以作为原始化学品而单独施用活性组分，但优选以药物制剂提供它。合适的活性组分占制剂的0.1wt％～100wt％。合适的制剂单元剂量含0.07mg～1g活性组分。就局部施药来说，活性组分优选占制剂的1wt％～20wt％，但活性组分可占多达50％w/w。适合经鼻或颊施药的制剂可包含0.1wt％～20wt％(例如约2％w/w)的活性组分。
术语“单元剂量”表示一个单元的(即，单一的)剂量，它能被对患者施用，并且它容易被加工和包装，余下作为物理和化学上稳定的单元剂量，它包含照原样的活性物质或者它与固态或液态药物稀释剂或载体的混合物。
供兽医和人医疗使用的本发明的制剂包含与药物上可接受的载体组合的活性组分和任选其它的治疗组分。所述载体在与制剂的其它组分相容的意义上必须是“可接受的”而且不毒害它的接受者。
制剂包括呈适合下列方式施药的那些经口，经眼，经直肠，肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)，经皮，关节内，局部，经鼻或经颊。
可就便呈单元剂型提供所述制剂，并且可通过制药领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体组合的步骤。通常，是这样制备制剂的，即，将活性组分与液态载体或细分散的固态载体或者这二者均匀地、密切地拌和，然后(如果需要的话)，将产品加工成所需的制剂。
适合经口施药的本发明制剂可呈胶囊、囊剂、片剂或锭剂的离散单元形式，每单元包含预定量的活性组分；呈粉末或颗粒的形式；呈水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液的形式；或者呈水包油乳液或油包水乳液的形式。活性组分还可呈大丸剂、药糖剂或糊剂的形式。
经直肠施药的制剂可呈栓剂形式，其中掺合了活性组分和载体(例如可可脂)，或者呈灌肠剂的形式。
适合肠胃外施药的制剂就便包含活性组分的无菌油性或水性制品，它优选与接受者的血液是等渗的。
适合关节内施药的制剂就可呈活性组分(它可呈微晶形式)的无菌水性制品形式，例如，呈水性微晶悬浮液的形式。还可应用脂质体制剂或生物可降解的聚合物体系来为关节内和眼内施药提供活性组分。
适合局部施药(包括眼治疗)的制剂包括液态或半液态制品，例如，搽剂，洗剂，凝胶，涂敷剂(applicants)，水包油乳液或油包水乳液，例如，乳膏，软膏或糊剂；或者溶液或悬浮液(例如滴剂)。
适合对鼻或口腔施药的制剂包括粉末，自身喷射和喷雾制剂，例如，气溶胶和雾化剂。
除上述组分以外，本发明的制剂还可包含一种或多种另外的组分。
所述组合物可进一步包含常用于治疗上述病理状况的其它治疗活性化合物，例如，糖皮质激素，维生素D，抗组胺剂，血小板活化因子(PAF)拮抗物，抗胆碱能剂，甲基黄嘌呤，β-肾上腺素能剂，水杨酸盐，吲哚美辛，氟芬那酸盐(flufenamate)，萘普生，替美加定，氯金酸盐，青霉胺，血清胆固醇减少剂，类维生素A，锌盐，以及柳氮磺胺吡啶。
本发明的新型化合物在人医和兽医医疗中有价值，可作为全身和局部治疗剂用于治疗和预防疾病。所述新型化合物显示抗痤疮特性，尤其具有抗炎和细胞因子调节作用(可能是由于MAP激酶抑制作用的缘故)，所以，适用于治疗和预防哮喘，变态反应，关节炎(包括类风湿性关节炎和脊椎关节炎)，痛风，动脉粥样硬化，慢性炎性肠病(局限性回肠炎)，增生性和炎性皮肤障碍(例如牛皮癣、特应性皮炎)，眼色素层炎，败血症性休克，艾滋病和骨质疏松症。
现在将在如下非限制性的一般操作、制备和实施例中进一步描述本发明。
所有熔点都未校正。对于1H和13C核磁共振(NMR)谱(300MHz)来说，除非另外说明，提到的化学位移(δ)(以ppm表示)都关于氘代氯仿和六氘代二甲亚砜相对于内标四甲基硅烷(δ0.00)或氨仿(1H NMRδ7.25，13C NMRδ76.81)。除非提到了范围(s单峰，b宽峰)，给出了关于多重峰(m)的值(位于中点附近)，或者规定了[双峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)]或者未规定。术语“色谱法”表示应用急骤技术并且在硅胶上进行的柱色谱。
在本说明中用到了如下缩写CDCl3＝氘代氯仿，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO-d6＝六氘代二甲亚砜，Et3N＝三乙胺，EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，HMPA＝六甲基磷酰胺，NMM＝N-甲基吗啉，THF＝四氢呋喃，BOP-Cl＝二(2-氧代-3噁唑烷基)，TLC＝薄层色谱法。表2通式I的化合物化合物编号 X R1R2R3R4Q Y
往冷却的(0℃)通式II的胺(0.9mmol)和Et3N(2.7mmol)于CH2Cl2(5ml)的溶液中缓慢添加通式III的酰基氯(1.2mmol)于CH2Cl2(1ml)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌2h，再在室温下搅拌一夜。在反应混合物中添加更多的CH2Cl2，依次用2 M HCl、水和盐水洗涤上述溶液，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。通过结晶或色谱法纯化残余物，给出通式I的N-某酰苯胺或其保护的衍生物。一般操作2通式II的化合物与通式III的化合物(Z＝OH)偶合而给出通式I的化合物(Q＝O)或其保护的衍生物。
在-15℃下，将NMM(2.8mmol)加到通式III(Z＝O)的酸(2.8mmol)的THF(10ml)溶液中，接着滴加氯甲酸异丁酯(2.8mmol)。将混合物搅拌30min，添加通式II的胺(2.0mmol)的THF(10ml)溶液，然后在0℃下将生成的浆料搅拌1h，再在室温下搅拌一夜。将反应混合物倾入EtOAc中，依次用1 M HCl、25％NaHCO3和盐水洗涤上述溶液，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。通过结晶或色谱法纯化残余物，给出通式I的N-某酰苯胺或其保护的衍生物。一般操作3通式II的化合物与通式V的化合物的烷基化而给出通式I的化合物(Q＝一个键)或其保护的衍生物。
往通式II的胺(1.0mmol)、K2CO3(2.0mmol)和KI(0.1mmol)的DMF(5ml)浆料中添加通式V的烷基化剂(1.0mmol)。在25℃下将混合物搅拌24h，或者直到原料消失(如在TLC上观察到)。将反应混合物倾入水(100ml)中，用EtOAc萃取(3*50ml)。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。通过色谱法纯化残余物，给出通式I的烷基化N-某酰苯胺或其保护的衍生物。一般操作4通式II的化合物与通式III的化合物(Z＝YCOO)偶合而给出通式(I，Q＝O)的化合物或其保护的衍生物。
往通式II的胺(2.9mmol)的乙酸(100％，8ml)溶液中缓慢地添加通式III的酸酐(3.8mmol)。在室温下将混合物搅拌2h或者直到在TLC上再也观察不到原料。在反应混合物中添加水，将溶液搅拌30min，然后用EtOAc萃取两次。干燥(MgSO4)有机相，过滤并且真空浓缩。通过结晶或色谱法纯化残余物，给出通式I的N-某酰苯胺或其保护的衍生物。
通过从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶进一步纯化该化合物。13C NMR()δ195.3，173.7，170.8，160.0，150.1，142.9，134.3，132.6，132.2，132.1，129.9，128.7，127.5，126.8，126.5，125.0，124.5，118.6，114.7，107.2，98.1，62.9，30.7，28.8，19.2，13.
本发明涉及通式I的化合物,其中,R
作为IL－1β和TNF－α的抑制剂的氨基二苯酮制作方法
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