专利名称：pH调节的肺部给药制剂的制作方法许多药物通过各种形式的注射给药。虽然注射药物有许多优点，但有时对某些患者来说却不很方便、痛苦，还可能造成交叉感染。这些药物可以改为经肺给药而接入循环系统，从而避免注射造成的恐惧、疼痛和可能的感染并发症。吸入给药的另一个原因是，如果它们的目标作为部位是呼吸道，则药物在呼吸道内沉积可致目标器官内药物高浓度而呼吸道外相对较低。相比非吸入给药治疗呼吸道疾病，这可以提高药效和安全性。硝酸镓是一种高度水溶性晶体镓源，可与硝酸盐和低(酸性)pH联用。硝酸盐化合物通常是水溶性的。硝酸盐类物质也是氧化剂。硝酸盐化合物与烃类混合会形成可燃性混合物。硝酸盐是生产超纯化合物和某些催化剂和纳米材料(纳米颗粒和纳米粉末)的优良前体。金属硝酸盐都是由某金属阳离子与硝酸根阴离子构成的无机盐。“镓的治疗活性机制，，。Lawrence R.Bernstein。药理学综述，Vol 50，No 4，pp 665-682(1998)。另外可见:http://www. pharmrev. org。硝酸根阴离子是一价(-1价)多原子离子，由一个氮原子和三个氧原子离子结合而成(记作NO3),总式量62. 05。硝酸镓大量有售。和硝酸镓溶液一样，还可以获得高纯、亚微米和纳米粉末形式的硝酸镓。肺部用药制剂化的一个潜在问题是制剂必须包含较高浓度药物来减少给药量，使得雾化后的体积易于被患者一次吸入或经过尽可能少的次数吸入而达到治疗有效量。另一个潜在问题是，药物在中性PH不稳定而在酸性或碱性pH稳定。出于重要的安全原因，应当避免肺内沉淀位置PH的剧烈变化，否则可能造成安全问题。另一个潜在问题是，如果给药后制剂中的全部药物都立即可为患者所吸收，则可能意味着药物过量和太快进入循环，即Tmax短、Cmax高。并且，吸入制剂不能持续地释放药物。本发明制剂旨在解决部分或全部这些问题。
本发明的吸入化合物肺部给药方式能够降低给药体积，提高药物稳定性并且/或者实现药物的持续释放，与等渗中性PH的传统肺部给药制剂相比降低吸收进入系统循环的速度。本发明是一种理化稳定的药物制剂的可雾化液体溶液。当所述制剂接触呼吸道，其中的活性药物和/或赋形剂发生理化改变，降低了制剂在呼吸道内地溶解度，于是延长了呼吸道的停留时间而降低了系统循环的药物浓度。换言之，Tfflax提高，Cfflax降低。通常认为，吸入药物制剂必须是等渗的，且配成中性pH，为的是匹配肺液的中性PH，不至因肺液pH或渗透强度扰动而造成支气管收缩或咳嗽。已发现，向肺部递送较大液体量(例如2-5mL)的气雾剂存在这些副作用。然而，如果能够以较小的体积(例如一剂次或数剂次AERx strip 剂型，每剂次一般含50 μ L)送出治疗剂量，并且制剂的缓冲容量较低，则吸入的剂量不会显著扰动肺液的PH或渗透强度。因此，通过递送小量制剂(例如0. 05-0. 5mL)，就可能降低或消除因pH或渗透强度不同造成的各种副作用。在肺的中性pH溶解度不高或稳定而在更高或更低pH可溶且稳定的化合物按照本发明配制成制剂，在制剂的pH，化合物溶解度更高和/或更稳定。如此配制允许减少溶液量来递送治疗剂量。这有助于使得长期经肺给药治疗变得更方便。该制剂方案潜在的好处之一是，一旦液滴在肺液沉积，它们通常迅速平衡为肺液的基本中性pH。于是，药物超过了其在该中性pH的溶解度，由此形成晶体，或使得药物从溶液中沉淀析出。这部分沉淀或结晶的药物在肺内形成储库式释放，令Tmax提高10%或更多、或20%或100%或更多。如果作用部位在肺内，这提高了药效并且避免快速吸收进入系统循环。较低的吸收速度(高Tmax)可降低高系统Cmax相关副作用。特别关注的是那些有系统性副作用和/或在深肺或肺泡内发挥药理活性的药物，例如治疗高钙血症的硝酸镓或其它镓盐。可能有多种方式可实现或优化上述药物的深肺给药。其中包括选择气雾剂递送系统，例如喷雾器、溶液吸入器、蒸汽冷凝气雾剂(aerosol)发生器，MDI或采用低密度或小液滴或小颗粒的气雾剂，或通过低速缓慢吸入来减少对口咽和中央气路的影响。特别关注的是Aradigm的AERx Essence 系统和AERx家族设备，参见美国专利5，497，763和6，123，068，以及相关美国和非美国专利和公开，这些都通过引用纳入本发明，用于揭示和描述递送设备，包含药物的配套产品以及给药方法。本发明可通过采用特殊制剂试剂或通过与其它递送方案联合而获得加强。例如，可采用多种配方制剂、聚合物、凝胶、乳液、颗粒或悬浮液，或单用或联用，从而提高在深肺持续释放性能，进一步延迟系统吸收。可将释放速度设计为数小时、数天或数周给药。这可以通过多种途径来实现，例如用肺内水性环境下溶解缓慢的赋形剂(例如PLGA、聚合物等)包覆气雾剂中的颗粒，或用缓慢释药的赋形剂(例如脂质体、表面活性剂等)包覆或包裹药物分子。要延迟或延长药物在肺内的释放，还有其它制剂方法。即使在这些情形中递送的药物量相同，吸入后进入血流的药浓峰值会降低，从而减少或消除副作用。换言之，降低Cmax降低了副作用。此种递送方式潜在的好处之一是对患者的便利性。给药频率也可能降低，由此可能提高患者的用药便利性和对治疗的顺应性。换言之，提高Tmax改善便利性和患者顺应性。与治疗高钙血症(可能是癌症相关性高钙血症)所用的其它化合物一样，硝酸镓可用于治疗钙含量过高。许多患者和适应症可从采用其它药物的这种治疗改进中获益，包括肺高压症、肺癌、囊性纤维化、支气管扩张、肺炎、C0PD、哮喘、肺纤维化，以及其它肺病。也有许多药物可因本发明而受益，其中包括硝酸镓、喷他脒(Pentamidine)、曲前列环素(treprostinil)、伊洛前列素(Iloprost)、支气管扩张剂、皮质留类、抗胆碱能药、PDE-4抑制剂、T细胞免疫调节剂、抗氧化剂、选择性iNOS抑制剂、P2Y受体激动剂、白介素_4、5、12、13或18拮抗剂、反义抑制剂、核酶治疗、CpG寡核苷酸、蛋白酶抑制剂、白三烯抑制剂和基因治疗。通过阅读以下关于制剂、方法和设备充分、详细的描述，本领域技术人员可更清楚地明白本发明的上述及更多目的、优点和独特之处。定义Cfflax即给药后药物在体内的最高浓度。Tfflax即给药后达到Cmax所需的时间。在说明本发明制剂、方法和设备之前，需要明确的是，本发明不局限于在此所述的具体制剂、方法和设备，它们当然是可变的。还需要明确的是，本文所用的术语仅是为了说明，不应理解为是限定作用，因为本发明的范围仅由权利要求来限定。当提到一个数值范围时，应当视为同时具体公开了上下限之间每个居间值，细分至下限单位的十分之一，除非另作说明。所述范围内的各个小范围，各个居间值，以及其它明示或居于其间的数值都属于本发明范围之内。这些小范围的上下限可彼此独立地包括在该范围之内或排除在该范围之外，而端值之一、无一或两者在这些小范围之内的范围也都属于本发明范围之内，但服从对公开范围内任一端值的具体排除。当公开的范围具有一个或两个端值，排除其中之一或两者的范围也属于本发明范围之内。除非另作说明，在此所用的科技术语具有本领域技术人员所通晓的含义。尽管各种与本文所述相似或等同的方法或材料都可用于实施或验证本发明，以下将描述一些潜在的优选的方法和材料。在此提到的所有公开文献都通过引用纳入本发明，用来揭示和描述与之相关的方法和/或材料。据信，本文公开的内容超越所有被援引纳入到公开文献，但不至于与之相冲突。需注意到是，包括权利要求在内本文中的单数形式“一”、“这”、“该”等包括复数含义，除非另作说明。因此，例如，“一药物”包括该药物的复数含义，“该颗粒”包括一个或多个颗粒以及本领域技术人员所明白的其它与之相当的含义。本文提到的公开文献仅仅因为它们公开在本申请的申请日之前。但本文不包含任何这样的承认即本发明不会因为发明在先而早于这些公开文献。并且，此处记载的公开日不符，这需要另行考证。镓是周期表中第13 (IIIa)族的半金属元素。镓在水性溶液呈三价(( 3+)。在中性PH附近，游离的水合( 3+离子近乎彻底水解，极易形成高度难溶的无定形fe(OH) 3。 在中性PH附近，除氢氧化物和羟基氧化物之外，( 还会形成高度难溶的磷酸盐。LR Bernstein (1998)发表了一篇关于镓溶液化学的综述。在pH 7. 4和25°C，镓的总体水溶解度只有约1 μ M，在pH 5.2时溶解度最低(IO^2M)。在低pH和高pH，镓的溶解度要高好几个数量级。例如，PH 2时的溶解度约为10_2M，约为pH 7. 4时溶解度的10，000倍。此夕卜， PH 10时的溶解度约为10_3 3M，约为pH 7. 4时溶解度的500倍。可以利用这种溶解度差异在很高或很低的PH中将镓或其盐配制成吸入产品。例如，采用AERx 技术，一条AERx 囊泡带约含50 μ L接近其pH 2时溶解度极限 ( 10_2Μ)的镓吸入溶液。采用AERx. 技术的以往临床试验中的肺递送量为该剂型所载药量的50%或以上。假设这50%的镓在肺内均勻沉积，并假设来自单个剂型的这25 μ L镓溶液在20mL肺液中迅速中和到pH7. 4左右，所得镓浓度( 12. 5 μ M)将超过其ρΗ7. 4时溶解度( 1 μ Μ)约12. 5倍。这提示96%的镓将从溶液中沉淀析出，仅8%仍然溶解。因此可以预计镓将在肺内从这样的固态中呈储库式历时释放。由此可以延迟镓吸收进入血流， 即Cmax降低，Tmax延长。这可以降低或消除高系统浓度所致的副作用。选择其它制剂盐和赋形剂以进一步提高镓在这些低pH或高pH的溶解度将进一步提高一次推送所能递出的剂量却不太会改变其ΡΗ7. 4时固有的低溶解度。有许多可用的赋形剂，其中包括表面活性剂，环糊精等络合剂，以及脂质体类制剂。此外，还可以设计镓微囊的悬浮液，即用微粒或PLGA等聚合物材料将镓微囊化。采用悬浮液的直接结果将是在向肺部递送之前形成含有水性或液体制剂的不溶性颗粒，由此方便采用AERx等溶液吸入器来实现吸入给药。实施例2第二个实施例是通过吸入递送抗感染药或抗生素来更有效地治疗治疗肺部感染或肺部疾病。通俗地讲，可将抗生素定义为抗感染药的一个亚类，即细菌性来源并用于治疗细菌感染的抗感染药。其它药物类别，最值得关注的是磺酰胺类，也可能是有效的抗菌剂。 类似的，有些抗生素可能具有第二用途，例如地美环素(盐酸地美环素(Declomycin)，一种四环素衍生物)用于治疗抗利尿激素异常分泌综合征(SIADH)。其它抗生素可用于治疗原虫感染。虽然对抗生素有多种分类方法，例如基于抗菌谱(广谱还是窄谱)，基于给药途径 (注射、口服还是局用)或基于活性类型(灭菌还是抑菌)，最有用的是基于化学结构。同一类结构的抗生素通常表现出类似的效力、毒性和致敏性。青霉素类青霉素类是最古老的一类抗生素，具有共同的化学结构，并与头孢菌素的相同。这两类都归为内酰胺抗生素，它们通常具有灭菌性，即它们杀死细菌而不是抑制其生长。 青霉素还可以再分类。天然青霉素是基于原本的青霉G结构；抗青霉素酶青霉素，例如甲氧西林和苯唑西林，即使在能够灭活大多数天然青霉素的此类细菌酶存在下仍有活性。氨基青霉素，例如氨苄青霉素和和阿莫西林，与天然青霉素相比抗菌谱更广，能够有效抵抗更多细菌。以上一般都覆盖铜绿假单胞菌O^seudomonas aeruginaosa)，并且可将青霉素与青霉素酶抑制剂联用。
头孢菌素头孢菌素以及密切相关的头霉素(cephamycin)和碳青霉烯类与青霉素一样都具有β -内酰胺结构。因此，这几类药物之间存在交叉耐药性和交叉致敏性。“头孢(c印ha)，， 类药物是最具多样性的抗生素类别之一，它们本身又可分为一代、二代和三代，抗菌谱逐代扩展。此外，头孢西丁，一种头霉素，对厌氧菌非常有效，可用于腹腔感染的治疗。第三代， 例如氨噻肟头孢霉素、头孢唑肟、头孢曲松等，能够穿越血脑屏障，因此可用于治疗脑膜炎和脑炎。头孢菌素常被用作预防手术感染的优选药物。氟喹诺酮氟喹诺酮是合成抗菌剂，并非源自细菌。将它们包括在此是因为它们可方便地与传统抗生素互换。作为较早的相关抗菌剂，喹诺酮吸收不佳，因此只能用于治疗尿路感染。 氟喹诺酮是基于这类早期抗菌剂的广谱抗菌药，在化学上与青霉素和头孢菌素没有关联。 它们可以很好地分布到骨组织内，吸收良好，以至于口服能达到静脉输注一样的效果。四环素四环素得名于它们都有一个四环结构。它们源自一种链霉菌。作为广谱抑菌剂， 四环素对多种微生物有效，其中包括立克次氏体和阿米巴虫。大环内酯大环内酯类抗生素源自链霉菌，得名于它们都具有大环内酯结构。红霉素是这类抗生素的代表，其抗菌谱和用途与青霉素类似。作为这一族中的新成员，阿泽红霉素和克拉霉素因为它们的高度肺渗透性而特别有用。克拉霉素已被广泛用于治疗造成胃溃疡的幽门螺杆菌感染。其它其它抗生素类别包括氨基糖苷类抗生素，它们治疗铜绿假单胞菌O^eudomonas aeruginaosa)感染特别有效；林可酰胺类(lincosamindes)、克林霉素和林可霉素，对厌氧病原高度有效。还有其它对特定感染有效的药物。预计许多抗感染药和抗生素都能够通过本发明而更有效地治疗肺部感染。例如吸入托普霉素；例如Τ0ΒΙ，它被用于囊性纤维化，每日两次，每次5mL含60mg/ml托普霉素。这对于患者来说并不十分方便，更具持续性的释放可减少服药频率，并能够以较低的剂量提供更高的疗效和更少的副作用。虽然托普霉素易溶于水，其它局用抗生素例如眼用氧氟沙星在中性PH的溶解度低于约:3mg/mL，两性类在pH 7的溶解度最低。降低pH两个log单位到PH 5，溶解度升至>95mg/mL。因此，可以在低于5的pH配制高浓度氧氟沙星制剂，吸入后与肺的中性PH平衡，抗生素从溶液中沉淀析出，由此实现肺内储库式持续释放。另一个例子是卷须霉素。许多公司正在研发吸入卷须霉素用于治疗肺部感染； Aradigm的脂质体盐酸卷须霉素和Bayer/Nektar的卷须霉素和聚乙二醇化的卷须霉素干粉制剂。众所周知，卷须霉素在中性PH(pH 7.4)溶解度最低，并且呈两性。盐酸卷须霉素在PH 7的溶解度低于0. lmg/mL。当pH显著远离中性，溶解度指数性上升，在低pH和高pH 高于20mg/mL。利用这一特征，可以在很低pH(pH < 4)或很高pH(pH>9)配制高浓度的盐酸卷须霉素溶液。高浓度卷须霉素制剂吸入并沉积在肺内后，卷须霉素将迅速被平衡到中性pH。这可能使盐酸卷须霉素或其它卷须霉素盐从溶液中沉淀析出和形成晶体。这些不溶性的晶体或沉淀将随时间缓慢溶解，减缓卷须霉素的肺内释放，并由此减少和延迟吸收进入血流，即降低Cmax而提高TMX。成人的肺液总量约20mL。如果抵达肺部的卷须霉素超过数毫克(mg)，卷须霉素浓度将超过其在中性PH的溶解度。根据具体的气雾剂递送技术和吸入参数，气雾剂液滴也可能不在整个肺部均勻沉积。可以利用这一点从而递送更少的抗生素而在肺内特定区域仍然得到高于卷须霉素在该区域溶解度极限的局部浓度，所述区域可以说明确的，例如中央或周边，也可以是不确定的而取决于哪里液滴沉积地更多。两种情形下，结果都可能是形成的卷须霉素结构体随时间储库式释放卷须霉素。本实施例普遍适用于其它在非中性pH溶解度或稳定性更高的抗生素。以上只是在阐述本发明的原理。显然，除本文明文记述的之外，本领域技术人员能够遵照本发明原理演变出多种实施方式，这些都属于本发明范围之内。此处给出的实施例和关于条件的描述都只是为了帮助理解本发明的原理及其对现有技术的贡献，不应理解为是对实施方式和条件的限制。并且，本文中所有关于本发明原理、内容和实施方式的陈述以及具体实施例都涵盖结构和功能等同形式或方式。并且，这些等同形式或方式既包括已知的，也包括未来将会形成的，即将会形成的具有相同功能的任意结构元素。本发明的范围不由具体实施例限定，而由权利要求来限定。


本申请公开了一种可雾化制剂，由药物、载剂和pH调节组分组成。所述药物溶于该制剂的浓度高于其维持在中性溶液中的浓度。这提高了溶液药物的浓度，由此能够用原来或更小的制剂量给予更多的药物。当所述制剂被雾化成小颗粒并少量(例如0.05-0.5mL)吸入人肺，肺内液体将制剂中和，令溶液中的药物沉淀出来。这样，药物的递送速度得到控制，低于原本就是中性pH的制剂。

公开日2012年3月28日 申请日期2010年1月26日 优先权日2009年2月18日