专利名称：用于糖尿病治疗的联合疗法的制作方法用于糖尿病治疗的联合疗法相关专利申请的交叉引用本专利申请要求于2009年7月8日提交的美国临时专利申请61/223，881的权益， 将该专利以引用的方式全文并入本文。技术领域本发明是涉及治疗和预防诸如2型糖尿病和X综合征之类的葡萄糖相关障碍的协同疗法(co-therapy)和方法。本发明进一步涉及用于本文所述的协同治疗和方法的药物组合物。糖尿病是针对血糖升高存在的医学术语。糖尿病患者或者不能产生胰岛素、产生过少的胰岛素或不能响应胰岛素，从而导致葡萄葡在血液中积累。最常见形式的糖尿病是 2型糖尿病，其曾经称为成年型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，该疾病占> 90% 的成人中的糖尿病。然而，随着较年轻人群越来越多地变得超重或肥胖，2型糖尿病在青少年和儿童中变得越来越普遍。糖尿病还可指妊娠糖尿病、1型糖尿病或自身免疫性糖尿病，其曾经被称为幼年型糖尿病和11/2型糖尿病，也称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病或 LADA0糖尿病可能会因为不良的饮食习惯或缺乏身体活动(例如久坐的生活方式)、遗传突变、胰脏损伤、药物(例如，AIDS疗法)或化学品(例如类固醇)暴露或疾病(例如囊性纤维化、唐氏综合症、库欣综合征)而发生。导致糖尿病的两种罕见类型的遗传缺陷称为青少年的成人发病型糖尿病(MODY)和非典型糖尿病(ADM)。2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或OTDDM)是涉及葡萄糖代谢失调和胰岛素抵抗的代谢障碍和涉及眼、肾、神经和血管的长期并发症。2型糖尿病通常在成年(中年或之后)发展并被描述为人体不能产生足够的胰岛素(异常的胰岛素分泌)或其不能有效利用胰岛素(在靶器官和组织中抵抗胰岛素作用)。更具体地讲，患有2型糖尿病的患者具有相对的胰岛素缺乏。也就是说，在这些患者中，虽然血浆胰岛素水平低于所存在的血浆葡萄糖水平的预期，但血浆胰岛素水平在绝对意义上为正常至高的。2型糖尿病的特点是如下临床症象或症状持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖；多尿；烦渴和/或多食；慢性微血管并发症如视网膜病、肾病和神经病；和可导致失明、 晚期肾病、截肢和心肌梗塞的大血管并发症如高血脂症和高血压。X综合征也称为胰岛素抵抗综合征( 、代谢综合症或X代谢综合症，其为使得有可能发展包括葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症和胰岛素抵抗、高甘油三酸酯血症、高血压和肥胖症在内的2型糖尿病和心血管疾病的障碍。2型糖尿病的诊断包括评估症状和测量尿液和血液中的葡萄糖。血糖水平测定对精确诊断而言是必要的。更具体地讲，空腹血糖水平测定是所用的标准方法。然而，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)被视为比空腹血糖水平更灵敏。2型糖尿病与口服葡萄糖耐受 (OGT)异常相关。OGTT因而可有助于诊断2型糖尿病，但一般而言对于糖尿病诊断不是必要的(Emancipator K,Am J Clin Pathol 1999 年 11 月；112(5) :665-74 ；Type 2Diabetes Mellitus, Decision Resources Inc.，2000 年 3 月)。OGTT 使得能估计胰 β 细胞分泌功能和胰岛素敏感性，这有助于诊断2型糖尿病和评价该疾病的严重性或进展(例如Caumo Α， Bergman RN, Cobelli C, J Clin Endocrinol Metab 2000,85(11) :4396-402)。更具体地讲，OGTT在有助于确定还未诊断为糖尿病的具有多重边缘空腹血糖水平的患者中的高血糖程度。另外，OGTT可用于测试具有的2型糖尿病症状中异常糖类代谢的可能诊断必须明确地确认或驳斥的患者。
因而，在具有的空腹血糖水平低于诊断为2型糖尿病所需的水平但在OGTT期间具有介于正常和糖尿病之间的血浆葡萄糖响应的个体中诊断为葡萄糖耐受异常。葡萄糖耐受异常被认为是糖尿病前状态，并且葡萄糖耐受异常(由OGTT定义)是发展2型糖尿病的有力预测(Haffner SM, Diabet Med 1997 年 8 月；14Suppl 3 :S12_8)。
2型糖尿病是与胰腺功能降低和/或其他胰岛素相关过程的减少相关、因血浆葡萄糖水平增加而恶化的进行性疾病。因而，2型糖尿病通常具有长期的糖尿病前阶段并且多种病理生理学机制可导致病理性高血糖和葡萄糖耐受异常，例如糖尿病前状态中的葡萄糖利用及效率、胰岛素作用和/或胰岛素产生的异常(Goldberg RB,Med Clin North Am 1998 年 7 月；82 (4) =805-21)。
与葡萄糖耐受不良相关的糖尿病前期还可以与腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血脂症禾口高血压，及 X 综合征相关(Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, Am J Hypertens 1997 年 7 月；10(9Pt 2) :172S-180S ；Haffner SM,J Diabetes Complications 1997 年 3-4 月； 11(2) :69-76 ；Beck-Nielsen H, Henriksen JE, Alford F, Hother-Nielson 0,Diabet Med 1996 年 9 月；13(9Suppl 6) :S78_84)。
因而，缺陷的糖类代谢对2型糖尿病和葡萄糖耐受异常的发病很关键(Dirmeen SF, Diabet Med 1997年8月；14Suppl 3 :S19_24)。事实上，从葡萄糖耐受异常和空腹血糖异常连续至最终的2型糖尿病的情况是存在的((Raml0-Halsted BA, Edelman SV, Prim Care 1999 年 12 月；26 (4) :771-89)。
对有发展2型糖尿病风险的个人的早期干预，专注于降低病理性高血糖或葡萄糖耐受异常，可以预防或延迟向2型糖尿病和相关的并发症和/或X综合征的进展。因而，通过有效地治疗口服葡萄糖耐受异常和/或血糖水平升高，可以防止或抑制该障碍向2型糖尿病或X综合征的进展。
对包括2型糖尿病和X综合征在内的葡萄糖障碍的典型治疗专注于将血糖水平维持在尽可能接近正常，并且包括饮食和锻炼，以及在必要时，用抗糖尿病药剂、胰岛素或它们的组合进行的治疗。不能通过膳食管理来控制的2型糖尿病用口服抗糖尿病药剂来治疗，这些口服抗糖尿病药剂包括但不限于磺酰脲类(例如，不限于第一代氯磺丙脲、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲；第二代格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)； 和第三代格列美脲)、双胍类(例如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、匹格列酮、 曲格列酮)、α -葡萄糖苷酶抑制剂类(例如阿卡波糖、米格列醇)、氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)、其他胰岛素增敏化合物和/或其他抗肥胖药剂(例如奥利斯特或西布曲明)。针对 X综合征，抗糖尿病药剂另外与治疗伴随的并存病的药理学制剂(例如针对高血压的抗高血压药、针对高血脂症的降血脂药)联合。
一线疗法通常包括二甲双胍和磺酰脲类以及噻唑烷二酮类。二甲双胍单一疗法为一线选择，特别是针对治疗也肥胖和/或血脂异常的2型糖尿病患者。对二甲双胍缺少适当响应则通常接着用二甲双胍联合磺酰脲类、噻唑烷二酮类或胰岛素来治疗。磺酰脲类单一疗法(包括所有世代的药物)也是一种常见的一线选择。另一个一线疗法选择可能为噻唑烷二酮类。对于口服抗糖尿病单一疗法没有适当响应的患者，则给予这些药剂的组合。当无法单独以口服抗糖尿病药维持血糖控制时，则使用胰岛素疗法作为单一疗法，或与口服抗糖尿病药联合使用。这些相同的策略，任选与另外的策略(例如抗高血压药)联合可用于治疗X综合征。
抗糖尿病药剂包括但不限于
(a)磺酰脲类，其通过刺激胰β细胞来增加胰岛素产量，因此起到胰岛素促分泌素作用。磺酰脲类的首要作用机制是关闭β细胞质膜中的ATP敏感性钾通道，从而起始导致胰岛素释放的一连串事件。磺酰脲类的合适例子包括但不限于氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲等。
(b)氯茴苯酸类，另一类胰岛素促分泌素，其作用机制有别于磺酰脲类。氯茴苯酸类的合适例子包括但不限于瑞格列奈。
(c)可修饰胰岛素分泌的药剂如高血糖素样肽I(GLP-I)及其模拟物、葡萄糖促胰岛素肽(GIP)及其模拟物、毒蜥外泌肽(Exendin)及其模拟物以及二肽基蛋白酶抑制剂 (DPPIV)。
(d)双胍类，其可降低肝脏葡萄糖产量并增加葡萄糖摄取。合适的例子包括但不限于二甲双胍。
(e)噻唑烷二酮类，为可通过增强胰岛素在靶标器官或组织处的作用来降低外周胰岛素抵抗的胰岛素增敏药物。这些药剂结合并激活核受体，即可增加特定胰岛素响应基因的转录的过氧化物酶体增殖物激活受体Y (PPAR-Y)。PPAR-激动剂的合适例子是噻唑烷二酮类，其包括但不限于罗格列酮、匹格列酮、曲格列酮、伊沙格列酮(称为MCC-555)、 2- [2- [ (2R) -4-己基-3，4- 二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并”恶嗪_2_基]乙氧基]-苯乙酸等等。另外，非噻唑烷二酮类也可作为胰岛素增敏药物，包括但不限于GW2570等等。
(f)类视色素-X受体(RXR)调节剂(也为胰岛素增敏药物)，其包括但不限于塔革雷汀(targretin)、9-顺式-视黄酸等等。
(g)其他胰岛素增敏剂包括但不限INS-1、PTP-IB抑制剂、GSK3抑制剂、糖原磷酸化酶a抑制剂、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制剂等等。
(h) α -葡萄糖苷酶抑制剂，其起到抑制α _葡萄糖苷酶的作用。α _葡萄糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，因而这些抑制剂可延缓糖类的消化。未消化的醣类随后在肠中分解， 从而降低餐后血糖峰值。合适的例子包括但不限于阿卡波糖和米格列醇。
(i)胰岛素，包括正规胰岛素或速效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素、吸入性胰岛素和胰岛素类似物如在天然氨基酸序列中有细微差异的胰岛素分子。这些经修饰的胰岛素可能具有较快的作用开始和/或较短的作用持续时间。
(j)胰岛素的小分子模拟物，包括但不限于L-783281、TE_17411等等。
(k)抑制肾脏对葡萄糖的重吸收的钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂如T-1095、 T-1095A、根皮苷等等。
(1)淀粉素(Amylin)激动剂，其包括但不限于普兰林肽等等。
(k)高血糖素拮抗剂如AY-279955等等。
除了抗糖尿病药剂，疗法可包括使用抗肥胖药剂的附加治疗，如奥利斯特，其为胰脂肪酶抑制剂，可防止脂肪分解和吸收；或西布曲明，其为食欲抑制剂和脑中血清素、去甲肾上腺素及多巴胺的重吸收抑制剂。其他潜在的附加抗肥胖药剂包括但不限于通过肾上腺素能机制作用的食欲抑制剂，如苄非他明、苯甲吗啉、苯丁胺、安非拉酮、氯苯咪吲哚、西布曲明、去甲麻黄碱或麻黄碱；通过5-羟色胺能机制作用的食欲抑制剂，如喹哌嗪、氟西汀、舍曲林、氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺；通过多巴胺机制作用的食欲抑制剂，例如阿朴吗啡； 通过组胺能机制作用的食欲抑制剂(例如组胺模拟物、H3受体调节剂)；能量消耗增强剂如β-3肾上腺素能激动剂和解偶联蛋白功能刺激剂；瘦素和瘦素模拟物；Y神经肽拮抗剂； 黑皮质素_1、3和4受体调节剂；胆囊收缩素激动剂；高血糖素样肽-1 (GLP-I)模拟物和类似物(例如，毒蜥外泌肽)；雄性激素(例如，脱氢表雄酮及其衍生物如本胆烷醇酮)、睾酮、 促同化激素(例如，氧雄龙)和留体激素；甘丙肽受体拮抗剂；细胞因子剂如睫状神经营养因子；淀粉酶抑制剂；肠抑素激动剂/模拟物；食欲素(orexin)/下丘脑泌素(hypocretin) 拮抗剂；尿皮质素拮抗剂；蛙皮素激动剂；蛋白激酶A调节剂；促肾上腺皮质素-释放因子模拟物；可卡因-和苯丙胺-调节转录物模拟物；降钙素基因相关肽模拟物；以及脂肪酸合酶抑制剂。
为葡萄糖相关障碍如血糖升高、2型糖尿病、X综合征等提供有效治疗仍有其需要。为葡萄糖相关障碍提供有效治疗，其也减缓或预防2型糖尿病的进展和/或发展，也还存在需要。发明内容
本发明涉及治疗和预防葡萄糖相关障碍的协同疗法的方法，所述方法包括给对其有需要的受试者施用治疗有效量的协同疗法，该协同疗法包含(a) 二甲双胍或其可药用盐和(b)式(I)化合物


本发明涉及治疗和预防葡萄糖相关障碍如2型糖尿病和X综合征的协同疗法和方法，所述方法包括给对其有需要的受试者施用治疗有效量的协同疗法，所述协同疗法包含(a)二甲双胍或其可药用盐和(b)式(I)化合物。本发明还涉及用于所述葡萄糖相关障碍的协同疗法的药物组合物。