专利名称：青蒿素衍生物用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)的用途的制作方法目前，世界上有大约300，000，000人患有哮喘。预计发病率在2025年将上升至 400，000，000。目前有三种用于控制哮喘的抗炎试剂，包括吸入的类固醇、半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和色甘酸钠(cromolyn)。然而半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和色甘酸钠的治疗效果是高度可变的，并且可能受限于患者的某些亚群。此外，5%-10%的哮喘者无法被目前的药物治疗很好地控制，他们需要在加重时口服类固醇。使用口服类固醇经常伴有副作用。过敏性哮喘是慢性气道病症，其特征在于气道炎症、粘液高分泌和气道高反应性 (AHR) (1)。累积的证据表明这些炎性应答是由T辅助2型(Th2)细胞联同肥大细胞、B细胞和嗜曙红细胞以及多种炎性细胞因子和趋化因子介导的(1，2)。IL-4对于B细胞同种型转化以合成免疫球蛋白(Ig)E是必需的。变应原诱导的肥大细胞表面上的IgE-结合的高亲和性IgE受体(Fe ε RI)的交联引起肥大细胞的脱粒和激活，以及炎性介导子的释放，例如组胺、白三烯和细胞因子，以及立即的支气管缩窄(3，4)。IL-5对于嗜曙红细胞的生长、分化、募集和存活是关键性的，其引起哮喘中的炎症、甚至是气道重塑(5)。IL-13在Th2应答的效应期、例如嗜曙红细胞炎症、粘液高分泌、AHR和气道重塑中具有关键作用(6)。此外， 趋化因子、例如RANTES (调节活化正常T细胞表达和分泌因子，regulated on activation, normal T cells expressed and secreted)和eotaxin对于嗜曙红细胞向气道的输送具有关键意义(7)。气道嗜曙红细胞过多联同Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13可以最终导致哮喘中的AHR (8)。慢性阻塞性肺病(COPD)是指慢性支气管炎和肺气肿，这是两种常见的共存的肺的疾病，其中气道变窄(14)。这导致进出肺的气流受限，引起呼吸气短。与哮喘不同，气流的受限可逆性低，并且通常随着时间逐渐恶化。COPD是由有害颗粒或气体(最常见的是来自吸烟)引起的，其引发肺中的异常炎性应答。COPD的天然进程表征为被称作急性加重的症状的偶然性突然恶化，多数是由于感染或空气污染引起的。COPD也被称作慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lung disease，COLD)、个曼个生阻塞个生气道疾病(chronic obstructive airway disease，C0AD)、 慢性气流受限(chronic airflow limitation, CAL)和慢性阻塞性呼吸疾病(chronic obstructive respiratory disease, CORD)。目前COPD无治愈性疗法，被证明减少死亡率的唯一措施是停止吸烟和补充氧 (14)。可以通过使用支气管扩张剂、例如β 2激动剂和/或抗胆碱能剂控制COPD。β2激动剂刺激β 2受体，抗胆碱能剂则阻遏来自胆碱能神经的刺激，二者都是松驰气道附近的平滑肌、增大气流的药物。有数种β 2激动剂可用舒喘宁或舒喘灵和特布他林是广泛使用的短效β 2激动剂，其迅速提供COPD症状的缓解。长效β2激动剂(LABA)例如沙美特罗和福莫特罗用作维持治疗。异丙托品(Ipratropium)是最广泛使用的短效抗胆碱能处方药。在 COPD中，抗胆碱能剂似乎优于β 2激动剂，然而β 2激动剂和抗胆碱能剂二者都不具有抗炎作用，并且它们不阻断COPD的进展。ΡΙ3Κ是脂激酶的家族，包括8种同种型，被分为3类，其中I类酶特异于磷酸化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(ΡΠ^)以产生磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸(ΡΙΡ3)，后者是广泛的第二信使，其作为用于激活含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性结构域的激酶例如Akt 的停泊位点(docking site)。I类PII被分为IA类和IB类，并以异二聚体的形式存在 IA类的催化亚基(pi 10 α，pi 10 β和pi 10 δ)和IB类的催化亚基(ρ 110 γ)分别结合至IA 类的调节亚基(ρ85 α , Ρ85β , p55y , p55 β或p50 α )和IB类的调节亚基(plOl或p84/ p87)(38)。在这些之中，ρΙΙΟδ和pllO γ PII在白细胞中富集，并且被证明在T和B淋巴细胞、肥大细胞和嗜曙红细胞的激活、增殖、分化和迁移中具有关键作用(18-20)。青蒿琥酯是青蒿素的半合成衍生物，青蒿素是分离自草药青蒿(Artemisia annua)的倍半萜烯三噁烷内酯。该药用植物在中国数个世纪以来已被用作发烧和受寒的药物(9)。青蒿素衍生物，包括青蒿琥酯，是对于疟疾轻症(uncomplicated malaria)和疟疾重症的有效的抗疟疾药物(9，10)。除此之外，青蒿素衍生素被证明具有抗癌(11，12)、抗病毒(13)和抗炎(15和17)活性。已经报道青蒿琥酯阻断11^-1日，11^-6和11^-8从1顺-0-刺激的人类风湿性关节炎成纤维细胞样滑膜细胞中的产生(14)。此外，青蒿琥酯抑制脂多糖诱导的TNF- α，IL-6和一氧化氮(NO)的产生，并抑制从巨噬细胞的toll-样受体4 (TLR4) 和TLR9的表达(16，18)。尚未明确确定青蒿琥酯介导这些抗炎效应的确切分子机理。有一些证据指向了青蒿琥酯和其它青蒿素衍生物抑制核因子(NF)-K B的转录活性(15-17)。 更近期以来，已经发现青蒿琥酯具有针对磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号途径的强烈的抑制活性(12-14)。青蒿琥酯是分离自中草药青蒿的青蒿素的衍生物。其在临床上用于治疗疟疾。图 1中显示了青蒿琥酯的结构。青蒿琥酯是良好耐受的被批准用于治疗疟疾的药物，此外，通过广泛的用于疟疾治疗而显示出良好的安全性。
我们提出使用青蒿素衍生物、例如青蒿琥酯作为控制剂用于治疗气道病症，例如哮喘、哮喘加重或C0PD。我们提出使用青蒿素衍生物、例如青蒿琥酯来补充或替代哮喘加重中的类固醇治疗。青蒿素衍生物、例如青蒿琥酯似乎以剂量依赖性方式抑制气道阻塞的进展。因此，本发明的第一方面包括，包含青蒿素衍生物的化合物，用于治疗气道病症， 包括向有此需要的受试者施用有效量的该化合物。在一个实施方式中，青蒿素衍生物包括式⑵。青蒿琥酯是分离自中草药青蒿的青蒿素的衍生物。其在临床上用于治疗疟疾。我们研究了青蒿素衍生物的潜在的抗炎作用。青蒿素衍生物显著抑制OVA诱导的气道病症的征候、症状和参数。综合起来，我们的结果清楚地证明了青蒿素衍生物的抗炎效应。青蒿素衍生物可用于补充或替代哮喘加重的治疗中的口服类固醇。此外，青蒿素衍生物可用作抗炎试剂来控制气道病症。