用于治疗感染性疾病的噻吨衍生物制作方法

B·K·吉威克曼

2012年5月16日

2010年4月20日

2009年4月20日

Bkg制药有限公司

A61K31/5415GK102459245SQ201080027053

噻吨 感染性 衍生物 疾病 治疗 用于

1.通式(I)的化合物及其盐2.根据权利要求1的化合物，其中&选自F、Cl、Br、I、CH2Y,CHY2和CY3，其中Y是卤素原子3.根据权利要求1或2的化合物，其中V是S4.根据权利要求1-3的任意项的化合物，其中η为2、3或45.根据权利要求1-4的任意项的化合物，其中&和Rltl连同它们连接的碳原子构成任选被取代的C3_6_环烷基或C3_6_杂环基，优选含氮杂芳基或含氮的任选被取代的杂环基6.根据权利要求1-5的任意项的化合物，其中&和Rltl连同它们连接的碳原子构成任选被取代的哌啶基或哌嗪基，优选任选被取代的哌啶基7.根据权利要求5-6的任意项的化合物，其中R9和Rltl连同它们连接的碳原子构成任选被取代的含氮杂芳基或任选被取代的杂环基，其中氮原子与连接&和Rltl的碳原子被两个碳原子隔开8.下式的通式化合物或其盐9.根据权利要求1-8的任意项的用于治疗性治疗的化合物10.根据权利要求1-9的任意项的用于感染性疾病治疗的化合物11.根据权利要求1-10的任意项的化合物，其与另外的抗感染剂组合用于感染性疾病的治疗12.根据权利要求1-11的任意项的化合物，其用于其中所述的感染性疾病由耐药性感染物引起的感染性疾病13.前述权利要求1-12的任意项所定义的化合物在制备用于治疗或预防感染性疾病的药物中的用途14.根据权利要求13的用途，其中所述活性剂以临床有关量使用或施用15.在个体中治疗或预防感染性疾病的方法，所述的方法包括给所述的个体施用如权利要求1-8的任意项所定义的活性剂16.根据权利要求15的方法，其中所述活性剂以临床有关量施用17.药物组合物，其包含根据权利要求1-8任意项的活性剂以及至少一种可药用的载体或赋形剂

本发明涉及抗感染剂、特别是噻吨和吩噻嗪衍生物，及其在治疗感染性疾病中的用途此外，本发明涉及根据本发明的化合物作为化学敏感性化合物的用途背景感染性疾病的治疗是世界范围重要的临床问题随着抗感染药物对越来越多的抗生素化合物有抗性，新的和更有效的抗感染药物的开发是本领域的重要任务在患有感染性疾病的患者中，对化学治疗的抗性是一个常见的临床问题在治疗感染的过程中，经常发现原核或真核微生物细胞的药物靶标对具有不同结构和功能的多种药物是耐药的这种现象被称为多重耐药性(MDR)在医院/重症监护病房中导致感染的细菌的多重抗微生物剂耐药性的发生率正在增加，并且发现对10种以上的不同抗生素不敏感的微生物不是不常见的这些耐药菌的实例包括耐甲氧西林和耐甲氧西林-万古霉素的金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)；耐万古霉素的肠球菌，例如粪肠球菌(Enterococcus faecal is)和屎肠球菌 (Enterococcus faecium)；耐青霄素的月市炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，以及耐头孢菌素类和喹诺酮类的革兰氏阴性杆菌(大肠杆菌类)，例如大肠杆菌(E. coli)、沙门菌 (Salmonella)属、月市炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、假单胞杆菌(Pseudomonas) 属和肠杆菌(Enterobacter)属近来，已经出现了耐所有抗生素的革兰氏阴性和革兰氏阳性杆菌这些多重抗生素耐药菌出现的迅速性并不被新抗生素发展的同一速度所反映，因此，可以想象，用目前可用的抗感染剂将很快不能再治疗患有严重感染的患者数份国际报告已经强调了在医学的许多领域中存在的与抗微生物剂耐药性的出现有关的潜在问题，并且还概述了在治疗患有由这些微生物所导致的感染的患者中存在的困难尽管大部分更耐药的微生物存在于医院中，但是多重耐药的菌株如肺炎链球菌和结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)也已经导致了严重的社区获得性感染自 1980年以来，耐药肺炎链球菌的发生率已经增加了 60倍，51%和8%的分离菌分别显示出对青霉素或第三代头孢菌素类的中度或高度耐药性因此，用一线抗感染剂治疗肺炎球菌性肺炎正变得更加困难来自医院的耐药菌可以通过出院在家中继续治疗的携带它们的患者而被传入到社区中，例如多重耐药的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌吩噻嗪类和噻吨类在临床上用作精神安定剂和止吐剂吩噻嗪和结构上相关的抗精神病药抑制数种细胞酶并阻断关键的细胞受体的功能与抗精神病治疗有关的锥体束外副作用是由多巴胺受体结合而引起的通常，在非精神病领域如抗癌治疗中使用吩噻嗪类和噻吨类的临床试验中，这些锥体束外副作用已经证明是剂量限制性的吩噻嗪类与噻吨类的相关血清水平一般在约0. 3 μ g/L至0. 5mg/L(0. 3ng/mL至0. 5 μ g/mL)以避免潜在的副作用吩噻嗪类与噻吨类已显示具有适度但宽的抗菌活性MIC(感染成分可被抑制的化合物的最低浓度)一般高于临床相关的浓度，公开的体外最低有效浓度从约20mg/L至数百mg/L尽管吩噻嗪类调节MDR的机制还不清楚，但是已经表明它们的药理性质可以至少部分通过抑制外流泵而被介导此外，在含有细菌种属如大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、金黄色葡萄球菌和根瘤土壤杆菌(Agrobacterium tumefaciens)的培养物中，异丙嗪已经被公认是有效的抗质粒剂但是，所用的浓度通常高于临床有关浓度近来已经表明，用作抗感染化合物的某些吩噻嗪和噻吨衍生物当与抗感染剂组合使用时出人意料地可有效地帮助杀死感染物如多重耐药的感染物，甚至在临床有关浓度时也是如此因此，W02005/105145A公开了作为化学敏感性化合物的某些噻吨衍生物和吩噻嗪衍生物的用途化学敏感性化合物是在用于与抗感染剂组合治疗感染性疾病中的抗感染化合物公开的衍生物全部在噻吨或吩噻嗪骨架上具有含氮取代基根据本说明书解决的问题涉及感染性疾病的组合治疗，并且未教导所公开的化合物适合作为单独抗菌剂施用，而是所公开的化合物适于其中其它抗生素与所公开化合物同时组合使用的组合治疗根据本发明的化合物与根据W02005/105145A的化合物不同例如根据本发明在连接取代基R9和 R1的原子中C取代NW02008/080408A公开了令人惊异的发现，W02005/105145中公开的亚类事实上可用作单独的抗菌剂这一发现是令人惊异的，因为根据W02005/105145A的化合物的功能被认为作为化学敏感性化合物是用于逆转对一种或多种抗感染剂的耐药性EP-A-0338532公开了其它化合物中氯哌噻吨作为抗原虫剂的用途Kolaczkowski M等人，International Journal of Antimicrobial Agents (2003) 第2卷，第3期公开了作为酵母多重耐药性调节剂的一系列化合物之一的反式-氟哌噻吨Kristensen 等人，International Journal of Antimicrobial Agents (2000)第 14卷，第3期公开了作为HIV抑制剂的顺式-和反式-氟哌噻吨显然，对抗感染剂如抗生素的耐药性的增加是治疗感染的一个重要障碍因此，迫切需要新的抗感染剂同样需要化合物抑制和逆转药物耐药性和在感染物中药物耐药性的建立本发明的目标是通过给需要其的个体施用临床意义量的这类抗感染剂，提供能够通过给需要其的个体施用临床有关量的该抗感染剂来杀死或抑制临床有关的微生物、尤其是耐药的、包括多重耐药的细胞或微生物的抗感染剂此外，本发明的目标是提供通过给需要其的个体施用临床意义量的这类抗感染齐U，能够与另外的抗感染剂组合杀死或抑制化学敏感剂临床有关的微生物、尤其是耐药的、 包括多重耐药的细胞或微生物的抗感染剂发明公开内容已出人意料地发现某些新的噻吨和吩噻嗪化合物，替换W02005/105145A中公开的化合物，同样适用，甚至在感染性疾病治疗的使用中更优出人意料的是，发现通过应用临床有关量的本文所述的新抗感染剂，可有效杀死微生物、包括耐药或多重耐药的临床有关分离物与以前所认为的相反，这个出人意料的发现打开了通过使用本文所述的抗感染剂作为单独的抗感染剂来有效地对抗微生物的可能性此外，根据本发明的化合物显示可用作化学敏感性化合物因此，在第一方面，本发明涉及通式(I)化合物或其代谢物或盐，