用于治疗缺血和缺血再灌注损伤的组合物和方法_亚历山大·B·巴奎西专利（缺血,灌注,损伤）-早鸽网

用于治疗缺血和缺血再灌注损伤的组合物和方法

专利名称

用于治疗缺血和缺血再灌注损伤的组合物和方法
发明者

亚历山大·B·巴奎西, 莱尼尔·必优克斯, 罗夫·卡萨尔, 史蒂芬·A·凯特斯, 艾伦·S·雷得
公开日

2012年11月28日
申请日期

2010年5月13日
优先权日

2009年5月14日
申请人

艾雪米克斯公司
文档编号

A61K31/385GK102802622SQ201080031479
关键字

缺血灌注损伤治疗用于
权利要求

1.一种组合物，包括按重量计至少90%的由以下结构式表示的一种化合物2.如权利要求I所述的组合物，其中该化合物是由以下结构式表示的3.根据权利要求I所述的组合物，其中该可水解基团是选自下组，该组由以下各项组成(C1-C10)烧基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)块基、(C1-C10)烧氧基(C1-C10)烧基、(C1-C10)烧氧基(C1-Cltl)烷氧基(C1-Cltl)烷基、芳基以及芳基(C1-Cltl)烷基，其中每一个任选地被选自下组的I至3个取代基取代，该组由以下各项组成卤素、硝基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨基、(c「c6)烷氨基、二(c「c6)烷氨基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、吗啉代、苯基、以及苄基4.如权利要求3所述的组合物，其中该可水解基团是选自下组，该组由以下各项组成甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、庚基、稀丙基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基乙基、苄基、五氟苯基、2-N-(吗啉代)乙基、二甲氨基乙基以及对-甲氧苄基5.如权利要求I所述的组合物，其中该药学上可接受的盐包括一种一价阳离子或一种二价阳离子6.如权利要求5所述的组合物，其中该一价阳离子是一种一价金属阳离子并且该二价阳离子是一种二价金属阳离子7.如权利要求I所述的组合物，其中该化合物是由以下结构式表示的8.如权利要求I所述的组合物，其中该化合物是由以下结构式表示的9.一种组合物，包括i) 一种药学上可接受的载体或稀释剂；以及ii)按重量计至少90%的如权利要求I所述的一种化合物，或它的一种药学上可接受的盐10.一种用于治疗在对其有需要的个体体内的缺血性损伤或缺血再灌注损伤的方法，包括向个体给予一个有效量的如权利要求I至9的任一项所述的组合物11.一种用于治疗在对其有需要的个体体内的缺血性损伤或缺血再灌注损伤的方法，包括向该个体给予至少两剂的由以下结构式表示的一种化合物12.如权利要求11所述的方法，其中在该非最终剂与该最终剂之间的给药间隔是至少大约4小时13.如权利要求12所述的方法，其中在该非最终剂与该最终剂之间的给药间隔是至少大约6小时14.如权利要求13所述的方法，其中在该非最终剂与该最终剂之间的给药间隔是至少大约8小时15.如权利要求11至14的任一项所述的方法，其中在损伤之前在大约0分钟至大约90分钟的范围内的一个时间点向该个体给予该最终剂16.如权利要求15所述的方法,其中在损伤之前至少大约30分钟向该个体给予该最终剂17.如权利要求16所述的方法,其中在损伤之前至少大约60分钟向该个体给予该最终剂18.如权利要求11至17的任一项所述的方法，其中在给予该非最终剂之后并且即刻在给予该最终剂之前在从该个体获得的血样中该化合物或它的药学上可接受的盐具有一个低于其Cmax的10%的浓度19.如权利要求11至18的任一项所述的方法，其中在损伤之前大约48小时内的一个时间点向该个体给予该非最终剂20.如权利要求11至19的任一项所述的方法，进一步包括在给予该非最终剂之前向该个体给予一个或多个另外剂的该化合物21.如权利要求20所述的方法，其中在损伤之前向该个体给予三剂的该化合物22.如权利要求11至21的任一项所述的方法，进一步包括在损伤之后向该个体给予一个或多个另外剂的该化合物23.如权利要求11至22的任一项所述的方法，其中每剂是相等的24.如权利要求11至23的任一项所述的方法，其中该化合物是静脉给予的并且每剂具有一个范围从大约0. 5mg/kg至大约5. Omg/kg的浓度25.如权利要求11至24的任一项所述的方法，其中该缺血性损伤是心肌缺血损伤26.如权利要求11至24的任一项所述的方法，其中该缺血性损伤由选自下组的缺血引起的，该组由以下各项组成心血管缺血、脑血管缺血、肾缺血、肝缺血、缺血再灌注心肌病、皮肤缺血、肠缺血(bowel ischemia)、肠缺血(intestinal ischemia)、胃缺血、肺缺血、胰缺血、骨骼肌缺血、腹肌缺血、肢缺血、缺血再灌注结肠炎、肠系膜缺血以及无症状心肌缺血27.如权利要求11至24的任一项所述的方法，其中该缺血再灌注损伤是心肌缺血再灌注损伤28.如权利要求27所述的方法，其中该心肌缺血再灌注损伤是由心肌梗死引起的29.如权利要求28所述的方法，其中该心肌梗死是急性心肌梗死30.如权利要求11至24的任一项所述的方法，其中该缺血再灌注损伤是脑缺血再灌注损伤31.如权利要求30所述的方法，其中该脑缺血再灌注损伤是由中风引起的32.如权利要求11至24的任一项所述的方法，其中该缺血再灌注损失是选自下组，该组由以下各项组成脑血管缺血再灌注损伤、肾缺血再灌注损伤、肝缺血再灌注损伤、缺血再灌注心肌病、皮肤缺血再灌注损伤、肠缺血再灌注损伤(bowel ischemia-reperfusioninjury)、肠缺血再灌注损伤(intestinal ischemia-reperfusion injury)、胃缺血再灌注损伤、肺缺血再灌注损伤、胰缺血再灌注损伤、骨骼肌缺血再灌注损伤、腹肌缺血再灌注损伤、肢缺血再灌注损伤、缺血再灌注结肠炎、肠系膜缺血再灌注损伤以及无症状心肌缺血再灌注损伤33.如权利要求11至32的任一项所述的方法，其中该损伤包括围手术期心肌损害34.如权利要求11至33的任一项所述的方法，其中该损伤是由治疗介入引起的35.如权利要求34所述的方法，其中该治疗介入是选自下组，该组由以下各项组成冠状动脉旁路移植手术、冠状动脉血管成形术、移植手术以及心肺旁路手术36.如权利要求11至35的任一项所述的方法，其中该个体是一个人37.一种用于治疗在对其有需要的个体体内的缺血性损伤或缺血再灌注损伤的方法，包括向该个体给予至少两剂的由以下结构式表示的一种化合物38.如权利要求37所述的方法，其中在损伤之前在该化合物的大约0.25个半衰期至大约2个半衰期的范围内的一个时间点向该个体给予该最终剂39.如权利要求38所述的方法，其中在损伤之前在该化合物的大约一个半衰期向该个体给予该最终剂40.如权利要求37至39的任一项所述的方法，其中在给予该非最终剂之后并且在即刻给予最终剂之前在从该个体获得的血样中该化合物或它的药学上可接受的盐具有低于它的Cmax的10%的浓度41.如权利要求37至40的任一项所述的方法，进一步包括在给予该非最终剂之前向该个体给予一个或多个另外剂的该化合物42.如权利要求37至41的任一项所述的方法，进一步包括在损伤之后向该个体给予一个或多个另外剂的该化合物43.如权利要求37至42的任一项所述的方法，其中每剂是相等的44.如权利要求37至43的任一项所述的方法，其中该化合物是静脉给予的，并且每剂具有一个范围从大约0. 5mg/kg至大约5. Omg/kg的浓度45.如权利要求37至44的任一项所述的方法，其中该缺血性损伤是心肌缺血损伤46.如权利要求37至45的任一项所述的方法，其中该缺血性损伤是由选自下组的缺血引起的，该组由以下各项组成心血管缺血、脑血管缺血、肾缺血、肝缺血、缺血再灌注心肌病、皮肤缺血、肠缺血(bowel ischemia)、肠缺血(intestinal ischemia)、胃缺血、肺缺血、胰缺血、骨骼肌缺血、腹肌缺血、肢缺血、缺血再灌注结肠炎、肠系膜缺血以及无症状心肌缺血47.如权利要求37至44的任一项所述的方法，其中该缺血再灌注损伤是心肌缺血再灌注损伤48.如权利要求47所述的方法，其中该心肌缺血再灌注损伤是由心肌梗死引起的49.如权利要求48所述的方法，其中该心肌梗死是急性心肌梗死50.如权利要求37至44的任一项所述的方法，其中该缺血再灌注损伤是脑缺血再灌注损伤51.如权利要求50所述的方法，其中该脑缺血再灌注损伤是由中风引起的52.如权利要求37至44的任一项所述的方法，其中该缺血再灌注损伤是选自下组，该组由以下各项组成脑血管缺血再灌注损伤、肾缺血再灌注损伤、肝缺血再灌注损伤、缺血再灌注心肌病、皮肤缺血再灌注损伤、肠缺血再灌注损伤(bowel ischemia-reperfusioninjury)、肠缺血再灌注损伤(intestinal ischemia-reperfusion injury)、胃缺血再灌注损伤、肺缺血再灌注损伤、胰缺血再灌注损伤、骨骼肌缺血再灌注损伤、腹肌缺血再灌注损伤、肢缺血再灌注损伤、缺血再灌注结肠炎、肠系膜缺血再灌注损伤以及无症状心肌缺血再灌注损伤53.如权利要求37至52的任一项所述的方法，其中该损伤包括围手术期心肌损害54.如权利要求37至53的任一项所述的方法，其中该损伤是由治疗介入引起的55.如权利要求54所述的方法，其中该治疗介入是选自下组，该组由以下各项组成冠状动脉旁路移植手术、冠状动脉血管成形术、移植手术以及心肺旁路手术56.如权利要求37至55的任一项所述的方法，其中该个体是一个人
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专利名称：用于治疗缺血和缺血再灌注损伤的组合物和方法用于治疗缺血和缺血再灌注损伤的组合物和方法相关申请本申请是2009年5月14日提交的美国申请号12/466，170的部分继续申请。上述申请的全部传授内容通过引用结合在此。在美国，心血管疾病是对于男性和女性的主要死亡原因。仅仅在美国每年就有多于一百万人遭受心脏病发作。心肌缺血，特征在于到达心肌、或心肌层的血流量和氧减少的一种病症，是心血管疾病的一个标志，它可能最终导致心脏病发作、或心肌梗死。心血管疾病还可能导致到身体其他区域的血流量受限制以及氧供应减少，导致不同器官和组织(包括脑)的缺血性损伤，这可能导致中风。在缺血发作之后受累的区域的血流量的重建、或再灌注，以及再氧合对于限制不可逆性损伤是关键的。然而，再灌注也带来了潜在性损伤后果，如再灌注损伤，它是由一次缺血发作之后的冠状动脉血流量的恢复引起的并且是由于再灌注过程中产生和积累的活性氧和氮类引起的。缺血再灌注损伤的生物化学特征在于缺血事件过程中的氧的耗损、作为结果的细胞内钙水平的提高，随后是再氧合并且在再灌注过程中伴随地产生活性氧种类(Piper, H. M. ,Abdallah, C. , Schafer, C. , The first minutes of reperfusiona windowof opportunity for cardioprotection. Annals of Thoracic Surgery 2003，75 :644;Yellon，D. M.，Hausenloy，D. J.，Myocardial reperfusion injury. New England Journalof Medicine 2007,357:1121)。再灌注损伤可能是形成差不多50%的心脏损害的原因，其后是心肌梗死(Yellon, D. M. , Hausenloy, D. J. , Myocardial reperfusion injury. NewEngland Journal of Medicine 2007,357 :1121)。在美国以及在世界各地，心血管疾病的流行使得能够有效预防、减少、或消除由于心脏病发作引起的缺血和缺血再灌注损伤或中风的疗法和治疗剂的开发成为必需。已经证明当前的用于治疗由心肌梗死引起的缺血和缺血再灌注损伤的疗法(如机械性缺血预适应)是临床上不实际的，而其他疗法(如阻断钙流入的拮抗剂和活性氧种类清除剂)产生了令人失望的临床结果(Otani, H.，Ischemic preconditioning From moleculemechanisms to therapeutic opportunities. Antioxidants&Redox Signaling,2008,10 207 ；Yellon, D. M. , Hausenloy, D. J. , Myocardial reperfusion injury. New EnglandJournal of Medicine2007, 357 :1121)。因此，对于新的并且更有效的用于治疗由心血管疾病和其他病症引起的缺血和缺血再灌注损伤的疗法和治疗剂存在着显著的需要。
在此所述的本发明，通过活化涉及抑制细胞凋亡的细胞信号传导途径的激酶并且通过清除活性氧，着手解决用于治疗缺血、缺血性损伤以及缺血再灌注损伤(包括心肌缺血和缺血再灌注损伤)的需要。具体地，本发明涉及包括所披露的化合物、或它们的药学上可接受的盐的组合物，以及它们的作为细胞保护性激酶的活化剂的有效用途。在一个实施方案中，本发明涉及包括由以下结构式I表不的一种基本上纯的化合物的组合物或它的一种药学上可接受的盐在一些实施方案中，本发明涉及包括由结构式(I)表示的一种基本上纯的化合物的组合物以及使用这类化合物来活化细胞保护性激酶的方法。在另外的实施方案中，本发明涉及用于治疗个体体内的缺血或缺血再灌注损伤的方法，包括向该个体给予一个有效量的本发明的化合物(例如，以多剂)。在此定义了结构式(I)中的变量的值以及优选值。

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