专利名称：核苷类化合物在制备治疗肠病毒71(ev71)感染疾病药物的应用的制作方法核苷类化合物在制备治疗肠病毒71 (EV71)感染疾病药物的应用技术领域本发明是关于治疗肠病毒71 (EV71)感染的化合物、药物组合物，以及这类化合物的合成方法、制剂方法。具体地，本发明提供一类核苷类化合物，含有这类化合物的药物组合物及这类化合物治疗EV71感染的方法。发明背景手足口病(Hand-Foot-Mouth disease,HFMD)又名发疹性水疱口腔炎，是由肠道病毒引起的全球性常见传染病，世界大部分国家和地区均有此病流行的报导。该疾病主要通过粪-口途径和呼吸道进行传播，传染性强、极易导致流行或暴发。手足口病以婴幼儿发病为主，大多数患者症状轻微，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征。少数患者可并发无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹、呼吸道感染和心肌炎等，个别重症患儿病情进展快，易发生死亡。少年儿童和成人感染后多不发病，但能够传播病毒。临床表现以发热和手、足、口腔等部位的皮疹为主要临床特征，更为严重的是，病毒还可以侵犯患者呼吸系统、中枢神经系统等引起脑炎、肺水肿、弛缓性麻痹、心肌炎等症状，病情进展快，容易发生死亡。东南亚和中国一直以来都是人手足口病的高发地区，特别是近些年来，随着人员流动、病毒变异等多种因素的共同影响，该疾病在我国山东、河南、台湾等省份发生了大爆发， 造成了上千例的婴幼儿死亡病例，给患儿家庭带来了巨大的经济和精神损害。病毒学和流行病学的研究证实，人肠道病毒71型(Entrovirus 71，EV71)是近年来爆发的人手足口病的主要病原体，同时还能引起无菌性脑膜炎(as印tic meningitis), 脑干脑炎(brain stem encephalitis)和脊髓灰质炎样的麻痹(poliomyelitis like paralysis)等多种与神经系统相关的疾病。EV71近年来已经引起多次流行，研究发现EV71 的基因型在流行中不断变化，某些位点的基因突变引起EV71的致病性的改变，因此EV71的防治面临着相当大的压力。目前尚未阐明EV71病毒形成病毒持久性及引起手足口病的具体机制，临床上仍缺乏特异、有效的治疗药物，只能采取中药或其他抗病毒药进行治疗，研究表明，相当多的参与者对该治疗没有产生有利的效果，临床上不断出现死亡病例。因此，需要发展具有高效的特异性的用于手足口病的抗EV71病毒制剂。EV71是1969等人首次从患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离得到，属于小RNA病毒科肠病毒属，病毒颗粒为典型的正二十面体结构。其基因约由7，408 个核苷酸组成，属单股正链RNA病毒，仅含有一个开放读码框(open-reading frame, 0RF)， 编码2194个氨基酸构成的多聚蛋白(polyprotein)，在基因组两侧分别为746bp的5’非编码区(UTR)和83bp的3’非编码区。EV71基因组编码的多聚蛋白(polyprotein)约含 2，193个氨基酸。在受感染的细胞内，该多聚蛋白被水解成为P1、P2、P3三个前体蛋白。经过细胞和病毒的蛋白酶进一步的剪切，Pl前体蛋白可以进一步成熟为VP1、VP2、VP3和VP4 四个病毒结构蛋白，负责病毒颗粒的装配和稳定；P2前体蛋白则进一步成熟为非结构蛋白 (non-structural protein, nsp) 2A(特异性蛋白酶)、2B和2C ；P3前体蛋白则用以形成非结构蛋白3A、3B(VPg，5，末端结合蛋白)、3C(特异性蛋白酶)和3D(RNA-cbpendent RNApolymerase, RdRp)。在这七种非结构蛋白中，3D蛋白是一个RNA依赖的RNA聚合酶，在病毒的增殖复制期起到了非常重要的作用，它一方面以病毒RNA为模板复制子代病毒的基因，另一方面也将病毒增殖期间需要的蛋白质和酶类的基因转录成为mRNA，所以它担负了复制酶和转录酶双重功能。抑制RNA聚合酶的功能被认为可以阻断病毒蛋白的复制，因此可被特异性识别的选择性小分子抑制这种RNA聚合酶的作用是治疗EV71病毒感染的有效手段，RNA聚合酶成为治疗手足口病的重要药物靶点。最近几年已经发现了一些RNA聚合酶的酶活性的小分子抑制剂。例如以下专利申请案=US 6，815，444 ；US 7，259，174 ；US 7，501，445 ；US 7，129，359。本发明提供了一种新型的核苷类RNA聚合酶抑制剂在制备治疗肠病毒71 (EV71) 感染疾病药物的应用。作为病毒RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，Novartis于2008年申请了专利(W02008/09599;3)，阐述了该系列化合物针对登革热病毒，西尼罗病毒，黄病毒等都具有很强的抑制活性，其中化合物VIII(NITD008)作为世界上第一个治疗登革热病毒感染的试验性药物，该研究成果在2009年底发表在PNAS(ftx)c. Natl. Acad. Sci. USA 2009， 106 08) ,20435-20439)，并受到广泛关注，Nature Rev. Drug. Discov.于 2010 年 1 月作为研究亮点，专文进行了介绍(Nature Rev. Drug. Discov.，2010，9 (1)，21)。
本发明通过生物活性实验发现化合物VIII对细胞培养中的EV71病毒显示了非常好的抑制活性，同时化合物I，II，III等也显示了良好的EV71病毒的抑制活性。
本发明的目标是提供一类核苷化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用。


本发明涉及式(I)的核苷类化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用。这些化合物作为其药学上可接受的盐和/或水合物，或者作为药物组合物成分(无论其是否与其他治疗手足口病的抗病毒剂，抗感染药， 免疫调节剂或抗生素同时给药)而用于抑制EV71病毒的RNA聚合酶，或者预防/治疗一项或多项EV71病毒感染症状。
更具体的说，本发明涉及式⑴化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用


本发明涉及核苷类化合物(I)在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用。本发明还涉及含有式(I)结构核苷类化合物的药物组合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用。