取代脲类化合物及其用途[0002]手足口病(HFMD)是由多种肠道病毒引起的世界范围内流行的儿童常传染病，其中肠道病毒71型(EV71)是手足口病的主要致病因子，该病主要症状为手、足、口、臀等部位皮疹或疱疹，但一般不出现菌性脑膜炎、脑干脑炎和急性弛缓性麻痹等严重神经系统并发症，以及肺水肿、肺出血等。HFMD病情进展快，易发生死亡，常见于5岁以下儿童，严重危害儿童健康。近十多年来，手足口病在许多国家和地区，特别是亚太地区发生过多次较大规模的暴发或流行，引起相当数量儿童的死亡，越来越受到各国的关注。目前强调早期识别危重症进行呼吸生命支持，尚无有效的抗病毒药物。因此，对EV71的病理机制以及相关治疗药物的研究需求迫切。[0003]近些年的研究发现，一些宿主细胞功能蛋白与EV71的感染有着密切的联系。经研究发现，宿主细胞表面有一些EV71的功能受体如P-selectin glycoproteinligand-1 (PSGL-1)、scavenger receptor B2 (SCARB2)、硫酸肝素(HS)等对病毒的识别起着关键性的作用，另外宿主细胞的亲环素A(Cyclophilin A，CypA)也参与调解EV71进入宿主体内的过程，对于病毒的感染必不可少。[0004]亲环素(CyP)是一个保守的蛋白质家族，从低等原核生物到哺乳动物都有这类蛋白。该组蛋白的共同特征是具有肽脯氨酰顺反异构酶(Peptidyl proline cis/transisomerase, PPIase)活性。依据相对分子质量以及亚细胞定位等特征，目前已知的人亲环素家族有CypA、CypB> CypC、CypD等16种成员。人亲环素A(hCypA)是其中最重要的，也是研究最广泛的一种，它由165个氨基酸组成，相对分子质量18000，约占细胞蛋白总量的0.1%-0.4%，主要位于胞质内。除了作为环孢菌素A的体内结合蛋白，hCypA还能结合蛋白质并加速它们的折叠、装配和转运，起分子伴侣(chaperone)的作用。[0005]目前已有研究已经证实，hCypA参与调控EV71感染宿主的初始阶段。EV71的基因包含一个(+ssRNA)，可编码一个近250KDa的多肽，该多肽最初形成一个结构区域(P1)和两个非结构区域(P2、P3)，其中结构区域(P1)最终水解成VP1~VP4形成病毒的壳衣。在病毒感染宿主的初始阶段，病毒VP1的H-1 loop片段与宿主细胞表面的hCypA结合，进而由CypA通过其肽脯氨酰顺反异构酶活性，催化H-1 loop临近的两个氨基酸残基K242和K244形成活性构象并与EV71的功能受体HS、PSGL-1、SCARB2等结合最终使病毒进入宿主体内。由此可见，hCypA的PPIase活性对于EV71病毒感染入侵宿主细胞至关重要，hCypA酶活抑制剂可通过破坏CypA与H-1 loop的相互作用达到抑制病毒感染入侵的作用。[0006]因此，通过抑制CypA的PPIase活性来开发抗EV71病毒的靶向治疗药物，预期可以产生优良的抗手足口病效果。
[0007]本发明的一个目的在于，提供一种结构新颖的取代脲类化合物，经测试，该类取代脲类化合物具有抑制CypA的PPIase活性来达到抗肠道病毒EV71作用，所述取代脲类化合物为式I所示化合物、或其在药理学上可接受的盐:[0008]