专利名称：大黄酸类化合物的复合物及制备方法与治疗糖尿病的应用的制作方法 1、下述通式(I)为大黄酸类化合物的复合物 RL R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分别为-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose。(I)大黄酸类化合物其定义为从植物大黄、何首乌、虎杖、蕃泻叶等中药中提取分离精制或经适当的化学反应制备而得，其特征成分是大黄酸(Rhein)的有效部位；以及蒽醌衍生物的单体化合物，其特征是如通式(I)化合物，R1～R8定义分别为-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose(-glucose为葡萄糖基，下同)。通式(I)的复合物，左侧部分(游离部分)为富含大黄酸的有效部位，M表示金属离子或含氮有机碱。通式(I)的复合物，左侧部分(游离部分)也为为蒽醌衍生物的单体化合物，其特征是如通式(I)化合物，R1～R8定义分别为-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose，M表示金属离子或含氮有机碱。根据中国药学文摘(检索词“大黄酸”)、CNKI数据库(检索词“大黄酸”)、中国专利(检索词“大黄酸”)、CA(检索“登录号478-43-3”)、美国专利(检索词“Rhein”)和欧洲专利(检索词“Rhein”)的检索数据分析，目前大黄酸类化合物复合物有大黄酸钠盐、钾盐(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黄酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黄酸钾盐(EP243968)。目前上市产品及文献报道多为大黄药材及其复方制剂或大黄的提取物，尚未见大黄酸有效部位及其与碱金属或有机碱的复合物文献报道，更没有大黄酸的药品上市，因此本发明首次公开了大黄酸类化合物及其复合物的制备方法、组合物、制备方面的用途。由于大黄酸类化合物不溶于水，且不能完全被胃肠道所吸收，导致生物利用度低，这些都使大黄酸的应用受到了一些限制。将大黄酸类化合物与金属离子含氮有机碱形成复合物，增加了大黄酸类化合物的水溶性，提高了口服途径的生物利用度；复合物水溶性增加，可做成以水为载体的注射剂，因为大黄酸类化合物的大黄酸钠盐、钾盐(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黄酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黄酸钾盐(EP243968)、为强碱弱酸盐水溶液呈碱性，水针pH值较高生理上难以接受，如降低pH值，则制剂稳定性不好，本发明优选碱土金属离子及碱性氨基酸，制备的复合物为弱酸弱碱的盐，水溶液呈中性其注射剂或口服液体溶液也呈中性，药学上更容易接受、顺应性更好，制剂稳定性优于钠盐与钾盐，水针剂刺激性减小，从而可制备大黄酸类化合物的复合物在治疗糖尿病肾病等的药学应用。
本发明提供了通式的大黄酸类化合物的复合物，其中大黄酸类化合物定义见“技术背景”项下所述；M表示金属离子，优选碱土金属离子或M表示有机碱，优选碱性氨基酸。本发明的目的是提供一类新的大黄酸类化合物与不同碱基形成的复合物，其水溶性增加，口服制剂片剂与胶囊体外溶出度增加，提示生物利用度提高，更值得一提的是可做成以水为载体的制剂。
本发明的另一目的是提供一种制备上述大黄酸类化合物与不同碱基形成药物复合物的方法。大黄酸类化合物的复合物水溶性好，可与药学上可接受的载体形成药物组合物。
本发明的技术方案如下通式(I)为大黄酸类化合物的复合物通式(I)复合物的游离部分即“逗号”左侧部分为富含大黄酸的有效部位，或蒽醌衍生物的单体化合物；M表示金属离子或含氮有机碱。
通式(I)合物更进一步的方案是游离部分为(1)大黄酸有效部位的大黄酸含量在1-99％范围，优选大黄酸含量大于50％。(2)蒽醌衍生物的单体化合物，其中R1～R8优选含有一任意的-COOH化合物，如大黄酸，Emodic acid，Munjistin，Endocrocin等单体化合物。
M表示(1)碱性氨基酸，优选精氨酸、赖氨酸、肉毒碱。(2)含氮有机碱，优选葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪。(3)金属离子，除Na+外，药学上可接受的金属离子，优选Mg2+、Ca2+离子。
上述大黄酸类化合的复合物的制备方法，其特征在于(1)大黄酸类化合物的有效部位或单体化合物与含氮有机碱以1∶0.5～2.0的摩尔比，在水和/或醇溶剂中反应。(2)大黄酸类化合物的有效部位或单体化合物与含金属离子以1∶0.5～2.0的当量比，在水和/或醇溶剂中反应。
大黄酸类化合的复合物的制备方法，其中含氮有机碱优选碱性氨基酸或C1-C40有机碱，或其中金属离子优选碱土金属离子。
大黄酸类化合的复合物的制备方法，其中碱性氨基酸为精氨酸或赖氨酸或肉毒碱，或其中C1-C40含氮有机碱为葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪，或其中碱土金属离子为Mg2+或Ca2+离子，复合物的制备方法特征是，游离部分与碱性氨基酸或与C1-C40有机碱反应的摩尔比为1∶0.8-1.5，或其中与碱土金属离子反应的当量比是1∶0.8-1.5。
用于治疗糖尿病肾病、胰岛素抵抗、高血脂症及肥胖症的药物组合物，组合物含有治疗有效剂量的上述任一大黄酸类化合物的复合物和药学上可接受的载体。
用于治疗糖尿病肾病、胰岛素抵抗、高血脂症及肥胖症的药物组合物，其中含有治疗有效量的“上述任一大黄酸类化合物的复合物与其任一大黄酸类化合物任意比例的混合物”和药学上可接受的载体。
上述任一复合物在制备治疗糖尿病肾病、胰岛素抵抗、高血脂症及肥胖症的药物应用。
上述任一复合物与其任一大黄酸类化合物的任意比例的混合物在制备治疗糖尿病肾病、胰岛素抵抗、高血脂症及肥胖症的药物应用。所述的药物组合物是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
发明人用总大黄酸或大黄酸与金属离子或含氮有机碱形成药用复合物，尤其是与碱土金属离子或碱性氨基酸形成复合物，增加了水中的溶解性，减少其刺激性和毒性。总大黄酸或大黄酸可以从大黄药材中提取得到的，也可以合成或用其它方法得到。
大黄药材(Rheum同属植物的根茎)，粉碎，用水提取，过滤，水提液中加入无机酸和氧化剂反应，用有机溶剂提取，得到混合物(总大黄酸)，经柱色谱分离得到化合物大黄酸。
其中1总大黄酸类化合物(总大黄酸)与金属离子或含氮有机碱形成药用复合物的制备包括一下步骤
将所得的总大黄酸与水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩尔比)，加入含氮有机碱，较好的选择是碱性氨基酸，优选精氨酸或赖氨酸，反应(边搅拌混合均匀)，过滤，制得；或将所得的总大黄酸与水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩尔比)，加入含氮有机碱，较好的选择是C1-C40含氮的有机碱，优选葡甲胺、氨基氨基葡萄糖、肉毒碱，反应(边搅拌混合均匀)，过滤，制得；或将所得的总大黄酸与水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(当量比)，加入金属离子，较好的选择是碱土金属离子，优选氢氧化镁，反应(边搅拌混合均匀)，过滤，制得。
其中2蒽醌衍生物的单体化合物即大黄酸与金属离子或含氮有机碱形成药用复合物的制备包括一下步骤将所得的大黄酸与水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩尔比)，加入含氮有机碱，较好的选择是碱性氨基酸，优选精氨酸或赖氨酸，反应(边搅拌混合均匀)，过滤，制得；或将所得的大黄酸与水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩尔比)，加入含氮有机碱，较好的选择是C1-C40含氮的有机碱，优选葡甲胺、氨基氨基葡萄糖、肉毒碱，反应(边搅拌混合均匀)，过滤，制得；或将所得的大黄酸与水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(当量比)，加入金属离子，较好的选择是碱土金属离子，优选氢氧化镁，反应(边搅拌混合均匀)，过滤，制得。
上述大黄酸类化合物及其复合物，或“大黄酸类化合物复合物与其大黄酸类化合物的混合物”，加入药用辅料，制备成药物制剂。
更进一步方案之一是，本发明人用总大黄酸(富含大黄酸的有效部位)或大黄酸单体化合物与含氮有机碱形成药用复合物，尤其是总大黄酸与碱性氨基酸形成复合物或大黄酸与碱性氨基酸形成复合物，实验结果表明形成的复合物，使原来不溶于水的总大黄酸或大黄酸变成了可溶于水的复合物，提高了口服制剂体外溶出度(提示口服制剂的体内生物利用度)；复合物水溶性增加，可做成以水为载体的注射剂，在制剂学上发现大黄酸类化合物的钠盐为强碱弱酸盐水溶液呈碱性，水针pH值较高，生理上难以接受，如降低pH值，则制剂稳定性不好，见实施例30，本发明优选碱土金属离子及碱性氨基酸，制备的复合物制剂稳定性优于钠盐，刺激性减小，见实施例31，因此，可制备大黄酸类化合物的复合物在治疗糖尿病肾病等的药学应用。
本发明的药用组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使通式(I)为活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药用组合物优选含有摩尔比为0.1％-99.5％的通式(I)的复合物，其中大黄酸类化合物含量为1.0％-95％。
本发明的药用组合物优选“通式(I)复合物与其任一大黄酸类化合物任意比例的混合物”，其中大黄酸类化合物含量为1.0％-95％。
本发明的药用组合物除含有治疗有效量的上述通式(I)复合物及其大黄酸类化合物为活性成分，还应含有一种或多种药学上可接受的载体。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇，十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明的药用组合物可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、口服液、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉针、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，其剂型是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入机、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、脂质体注射剂、靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过一下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，它是大黄酸类化合物及大黄酸类化合物与不同碱基或离子形成的药用复合物与填充剂、崩解剂组配的片剂或胶囊剂；或者是大黄酸类化合物及大黄酸类化合物与不同碱基或离子形成的药用复合物与填充剂、羟丙甲纤维素K4M组配的缓释片剂或胶囊剂；或者是大黄酸类化合物分散于油相中得到大黄酸类化合物软胶囊。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，其特征在于，所述的填充剂是蔗糖，乳糖、微晶纤维素、糊精、淀粉或磷酸钙；所述的崩解剂是羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，所述制剂中还含有粘合剂、润湿剂或润滑剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特征在于，它是大黄酸类化合物与增溶剂或溶剂形成的注射剂；或者是大黄酸类化合物形成的冻干注射用粉针剂；或者是大黄酸类化合物分散于油相中得到的注射用乳剂，或者是混悬型注射液，所述的混悬型注射液是将大黄酸类化合物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、尼泊金酯和羧甲基纤维素钠的水溶液，经研磨制得。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，所述的油相是大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄榄油；在所述的油相中还可加增溶剂或潜溶剂或抗氧剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，所述的增溶剂是聚氧乙烯醚蓖麻油，吐温、普流罗尼F-68；所述的助溶剂是精氨酸、赖氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒碱、川芎嗪、烟酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸橼酸及其钠盐。
本发明药用组合物制剂的各种剂型的制备方法之一是，用大黄酸类化合物或大黄酸类化合物复合为活性成分与以上所述的一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药用组合物本发明的药用组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的大黄酸类化合物、或大黄酸类化合物复合的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-95％的大黄酸类化合物或大黄酸或黄酸类化合物复合的活性成分。
本发明的通式(I)药用组合物的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是1-300mg/成人，优选10-200mg/成人体表面积。可以一次或多次施用。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明的药用组合物的各种制剂可按照药学领域的常规生产方法制备。例如使通式(I)复合物或黄酸类化合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

下述实施例进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明范围。
实施例1总大黄酸精氨酸复合物的制备取总大黄酸45g置适宜容器中，加水，加入L-精氨酸25g搅匀至溶解，减压抽去水约得到固体67g。
实施例2总大黄酸赖氨酸复合物的制备取总大黄酸45g置适宜容器中，加水，加入赖氨酸25g搅匀至溶解，减压抽去水约得到固体62g。
实施例3大黄酸精氨酸复合物的制备取大黄酸4.5g置适宜容器中，加乙醇溶解，取L-精氨酸2.5g溶于水加入大黄酸的溶液中，搅匀，减压条件下抽去溶剂，得到固体6.2g。
实施例4大黄酸赖氨酸复合物的制备取大黄酸4.5g置适宜容器中，加乙醇溶解，取赖氨酸2.5g溶于水加入大黄酸的溶液中，搅匀，减压条件下抽去溶剂，得到固体5.5g。
实施例5Emodic acid精氨酸复合物的制备取Emodic acid5g置适宜容器中，加乙醇溶解，取精氨酸2.7g溶于水加入大黄酸的溶液中，搅匀，减压条件下抽去溶剂，得到固体7.2g。
实施例6Munjistin赖氨酸复合物的制备取Munjistin4.5g置适宜容器中，加乙醇溶解，取赖氨酸2.5g溶于水加入大黄酸的溶液中，搅匀，减压条件下抽去溶剂，得到固体6.0g。
实施例7Endocrocin精氨酸复合物的制备取Endocrocin5.0g置适宜容器中，加乙醇溶解，取精氨酸2.5g溶于水加入大黄酸的溶液中，搅匀，减压条件下抽去溶剂，得到固体6.7g。
实施例8大黄酸或总大黄酸胶囊剂的制备大黄酸或总大黄酸 20g微晶纤维素 60g乳糖 100g羧甲基淀粉钠 14g2％HPMCE5溶液 适量6％吐温80 适量硬脂酸镁 2g大黄酸或总大黄酸、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以含吐温80的HPMG溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。
实施例9大黄酸或总大黄酸复合物胶囊剂的制备大黄酸或总大黄酸复合物(按游离部分计算投料，下同) 20g微晶纤维素 30g乳糖30g羧甲基淀粉钠5g2％HPMCE5溶液 适量6％吐温80 适量硬脂酸镁1g大黄酸或总大黄酸复合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。
实施例10大黄酸或总大黄酸片剂的制备大黄酸或总大黄酸 20g微晶纤维素 30g乳糖 40g羧甲基淀粉钠 7g2％HPMCE5溶液 适量含5％吐温80适量硬脂酸镁 1g大黄酸或总大黄酸、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压片。
实施例11大黄酸或总大黄酸复合物片剂的制备大黄酸或总大黄酸复合物
(按游离部分计算投料，下同) 20g微晶纤维素 30g乳糖 40g羧甲基淀粉钠 5g2％HPMCE5溶液适量6％吐温80适量硬脂酸镁 1g大黄酸或总大黄酸复合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压片。
实施例12大黄酸或总大黄酸缓释胶囊剂的制备大黄酸或总大黄酸 50g聚维酮 50g微晶纤维素 15g羟丙甲纤维素K4M50g3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液 适量滑石粉 2g将大黄酸或总大黄酸和聚维酮溶于少量乙醇中，减压政法以挥去乙醇，所得固体过100目筛；将上述固体与微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀。按处方量灌装于胶囊中。
实施例13大黄酸或总大黄酸复合物缓释胶囊剂的制备大黄酸或总大黄酸复合物(按游离部分计算投料，下同) 80g微晶纤维素 15g羟丙甲纤维素K4M 100g3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量滑石粉 2g将大黄酸或总大黄酸复合物、微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀。按处方量灌装于胶囊中。
实施例14大黄酸或总大黄酸缓释片剂的制备大黄酸或总大黄酸 50g聚维酮50g乳糖 15g羟丙甲纤维素K4M 100g3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液 适量滑石粉1g将大黄酸或总大黄酸和聚维酮溶于少量乙醇中，减压政法以挥去乙醇，所得固体过100目筛；将上述固体与乳糖、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片即得。
实施例15大黄酸或总大黄酸复合物缓释片剂的制备大黄酸或总大黄酸复合物(按游离部分计算投料，下同)80g乳糖 15g羟丙甲纤维素K4M 100g3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液 适量滑石粉2g将大黄酸或总大黄酸复合物、乳糖、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片即得。
上述实例还可选用其它辅料，崩解剂如羟丙基淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等；填充剂如乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精、淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、环糊精、微粉纤维素等；润湿剂和粘合剂如预胶化淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素；润滑剂如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微分硅胶、氢化植物油，聚乙二醇4000和6000；润湿剂如十二烷基硫酸钠、吐温80；骨架材料如羟丙甲纤维素、乙基纤维素等。
实施例16大黄酸或总大黄酸软胶囊内容物 每粒含 胶壳大黄酸或总大黄酸 50mg 明胶 46.00％大豆油0.5ml 甘油 17.82％水 36.18％取大黄酸或总大黄酸溶于大豆油中，将此溶液制成软胶囊。每粒含大黄酸或总大黄酸50mg。
本实施例的软胶囊还可选用如下辅料溶剂如聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄榄油等；增溶剂或潜溶剂如吐温80、聚氧乙烯醚蓖麻油、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、油酯乙酯、磷脂等；抗氧剂如没食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、维生素E等。胶壳中明胶、甘油与水的比例可适当调节，如明胶/甘油/水三者的比例在1∶0.3～0.4∶0.7～1.4为宜，胶壳中还可添加其他成分，如防腐剂对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯等；增塑剂如山梨醇等；稳定剂如阿拉伯胶等；遮光剂如二氧化钛、硫酸钡、沉降碳酸钙等。
实施例17大黄酸或总大黄酸注射用乳剂的制备大黄酸或总大黄酸20g大豆油 50g大豆磷脂12g甘油25g注射用水加至1000ml在氮气流下，将豆磷脂加入大豆油搅拌使其溶解，加入甘油和大黄酸或总大黄酸搅拌溶解，搅拌条件下慢慢加入注射用水，经二步高压乳匀机乳化；仍在氮气流下，用4号垂熔玻璃漏斗减压过滤，并在氮气流下装瓶轧盖，先经预热再于121℃灭菌15分钟，灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却即得。
本例中还可选用以下辅料注射用油如油酸乙酯、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯等；抗氧剂如没食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、维生素E等；表面活性剂如吐温类、聚氧乙烯醚蓖麻油、磷脂类、普流罗尼等。
实施例18大黄酸或总大黄酸注射剂大黄酸或总大黄酸 10g聚氧乙烯醚蓖麻油 1.0g无水乙醇 0.25L注射用水加至 2.5L将大黄酸或总大黄酸溶于无水乙醇，加入20％聚氧乙烯醚蓖麻油(CremophorELP)，混匀，减压蒸发除去乙醇，加入适量注射用水混匀成澄清透明溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装封口，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例19大黄酸或总大黄酸注射剂大黄酸或总大黄酸 10.0g精氨酸或赖氨酸 12g氯化钠 适量注射用水加至 1000mL取大黄酸或总大黄酸于精氨酸或赖氨酸(或取复合物)置适宜容器中，加注射用水900ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入氯化钠搅拌使溶解，补加注射用水至1000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装封口，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例20注射用大黄酸或总大黄酸粉针剂的制备大黄酸或总大黄酸 10.0g精氨酸或赖氨酸 12g甘露醇 16.0g注射用水至 1000ml取大黄酸或总大黄酸于精氨酸或赖氨酸置适宜容器中，加注射用水900ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入甘露醇搅拌使溶解；按0.1％加入针用活性炭，搅拌30分钟，经钛砂芯脱碳抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至1000ml，将溶液搅拌5分钟使均匀，再经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装在7ml西林瓶中，每瓶2ml，然后部分地塞上丁基橡胶赛，送至冻干箱内的板层上，插入温度探头，关闭箱门。按冻干曲线冷冻干燥，最后干燥温度为35℃以上并保持2小时。密塞，放气，出箱，轧盖。
实施例21大黄酸或总大黄酸混悬型注射剂大黄酸或总大黄酸 10g羧甲基纤维素钠5g聚山梨脂800.1g尼泊金乙酯0.25g尼泊金丙酯0.25g磷酸二氢钾8.3g磷酸氢二钾0.8g注射用水加至 1.0L将大黄酸或总大黄酸进行气流粉碎，得粒径10μm以下的微粉。将磷酸二氢钾和磷酸氢二钾溶于注射用水中，加入尼泊金乙酯和丙酯，再加入羧甲基纤维素钠，60℃条件下使全部溶解，过滤。将微粉化后的大黄酸或总大黄酸置于容器中，加聚山梨脂80研成细糊状，将上述溶液逐渐加入，搅拌均匀后，经胶体磨研磨5至10次。按常规测定方法测定含量合格后，分装在安瓿中，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
本实施例的注射剂还可选用如下辅料增溶剂如吐温类、普流罗尼F-68、聚氧乙烯醚蓖麻油等；助溶剂如氨基酸类化合物如组氨酸、赖氨酸、肉毒碱、鸟氨酸酰胺类化合物如尿素、乙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等，含羟基或羧基的化合物如蔗糖、枸橼酸及其钠盐、乳酸、水杨酸钠等；助悬剂如羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲基纤维素等；防腐剂如尼泊金甲、乙、丙和丁酯；pH调节剂如枸橼酸及枸橼酸盐、磷酸盐等；溶剂如注射用水、注射用乙醇、丙二醇等。
实施例22大黄酸精氨酸复合物口服液的制备取大黄酸精氨酸复合物溶于纯化水中，搅拌使充分溶解，加入85％的单糖浆，调节pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸钠作防腐剂，加热煮沸30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分钟灭菌，得大黄酸精氨酸复合物口服液。
实施例23大黄酸精氨酸复合物注射液的制备取大黄酸精氨酸复合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加热煮沸15分钟，过滤除炭，调pH值至5.0～7.0，测中间体含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分钟流通蒸气灭菌，得大黄酸精氨酸注射剂。
实施例24大黄酸、大黄酸精氨酸复合物(98.0-99.9％∶0.1-2.0％)乳注射液的制备将大黄酸倒入搅拌罐内加热至80℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。
将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的大黄酸、大黄酸精氨酸复合物与豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压10Mpa，高压32Mpa，连续循环5遍，加入少量精氨酸或赖氨酸，连续循环1遍取样检验，灌封灭菌即得。
实施例25总大黄酸赖氨酸复合物片剂的制备总大黄酸赖氨酸复合 6g微晶纤维素 40g乳糖 50g羟甲基淀粉钠 6g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 1g取总大黄酸赖氨酸复合过160目筛，微晶纤维素，乳糖，羟甲基淀粉钠分别过100筛，将复合物与上述敷料复合均匀，以10％淀粉浆微粘合剂制软财，过20目筛制颗粒，湿颗粒于60度烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压片。
实施例26总大黄酸赖氨酸复合物胶囊的制备总大黄酸赖氨酸复合 5.8g微晶纤维素 40g乳糖 50g羧甲基淀粉钠 6g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 1g微粉硅胶 1g取实施例10复合物过160目筛，微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠分别过100目筛，将复合物与上述敷料混合均匀，以10％淀粉浆为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50度烘箱鼓风干燥，干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，灌装于胶囊中。
实施例27大黄酸赖氨酸复合物口服液的制备取大黄酸赖氨酸复合物溶于纯化水中，搅拌使充分溶解，加入85％的单糖浆，调节pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸钠作防腐剂，加热煮沸30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分钟灭菌，得大黄酸赖氨酸复合物口服液。
实施例28大黄酸赖氨酸复合物注射液的制备取大黄酸赖氨酸复合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加热煮沸15分钟，过滤除炭，调pH值至5.0～7.0，测中间体含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分钟流通蒸气灭菌，得大黄酸赖氨酸注射剂。
实施例29大黄酸镁复合物的制备取大黄酸57g置适宜容器中，加乙醇溶解，取氢氧化镁5.8g溶于水，慢慢加入大黄酸的溶液中，搅匀反应，减压条件下抽去溶剂，得到固体57g。
实施例30不同大黄酸与总大黄酸复合物水针剂比较取大黄酸或总大黄酸适量，置10ml容量瓶中，加入等当量的碱，振摇，加水定容，即得水为载体的制剂，其中大黄酸或总大黄酸钠盐或钾盐制剂用稀盐酸回调pH，结果见表1。
表一不同大黄酸与总大黄酸复合物水针剂比较

实施例31总大黄酸钠盐、总大黄酸精氨酸复合物水针剂安全性比较家兔耳缘静脉无菌操作分别缓慢静脉注入总大黄酸钠盐、总大黄酸精氨酸复合物及0.9％氯化钠注射液，间日一次，连续3次，结果表明，与对照组相比总大黄酸精氨酸复合物对家兔耳缘静脉无刺激性，组织切片检查兔耳缘静脉血管结构正常，无内皮损伤，无血栓形成及其它药理性变化，总大黄酸钠盐对家兔耳缘静脉有刺激性，组织切片检查兔耳缘静脉血管略有扩张，部分内皮细胞坏死、脱落，周围组织见炎症反应。
实施例32大黄酸精氨酸复合物对2型糖尿病肾病、高血脂、胰岛素抵抗大鼠的疗效药品大黄酸精氨酸复合物糖尿病大鼠动物模型大鼠(体重约180g)，在高脂高糖饮食1个月诱导胰岛素抵抗后，给予亚治病剂量(25mg/Kg)链脲菌素(STZ)注射，诱导糖尿病的发生。该模型具有中度高血糖、高血脂、胰岛素抵抗以及典型的糖尿病肾病改变等特点。
试验分组1、常规饲料对照组喂以0.5％羧甲基纤维素钠生理盐水2、糖尿病模型组喂以0.5％羧甲基纤维素钠生理盐水3、糖尿病大黄酸治疗组在STZ注射后1个月开始给予大黄酸精氨酸复合物(以0.5％羧甲基纤维素钠生理盐水配制，按160mg/kg剂量给大鼠灌胃)4、糖尿病大黄酸预防组在STZ注射后1周开始给予大黄酸精氨酸复合物(以0.5％羧甲基纤维素钠生理盐水配制，按160mg/kg剂量给大鼠灌胃)结果表2大黄酸精氨酸复合物预防给药6个月后对糖尿病大鼠生化和形态学指标的影响(x±s)

3组大鼠数均为10只；与常规组比，*P＜0.05，**P＜0.01；
与模型组比，#P＜0.05，##P＜0.01表3大黄酸精氨酸复合物治疗6个月后对糖尿病大鼠生化和形态学指标的影响(x±s)

3组大鼠数均为10只；与常规组比，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比，#P＜0.05，##P＜0.011、对尿蛋白排泄的影响模型组24h尿蛋白在不同时相点都维持在高水平，而预防组和治疗组则随着给药时间的延长，尿蛋白排泄逐渐降低，其中预防组效果更明显。预防组在大黄酸给药1个月后开始尿蛋白即明显低于模型组[(5219±5036)mg/24h比(11987±9500)mg/24h，P＜0.05]，而治疗组在给药3个月后才开始明显低于模型组[(4900±3290)mg/24h比(9328±1746)mg/24h，P＜0.05]。
2、对肾重指数的影响预防组及治疗组大鼠在大黄酸精氨酸复合物给药6个月后，肾重及肾重指数均明显低于模型组，差异均有显著性意义，见表2、3。
3、对血糖的影响预防组在给药1、3、6个月时血糖水平都低于模型组，而6个月时差异有显著性意义；而在治疗组，1、3、6个月时与模型组比，血糖都没有明显差异，见表2、3。
4、对血脂的影响大黄酸精氨酸复合物明显降低糖尿病大鼠血脂水平，且随着给药时间的延长，效果越来越明显。预防组血胆固醇水平在第1个月就明显低于血糖模型组[(2.64±0.12)umol/L比(4.03±1.10)umol/L，P＜0.05]，而治疗组则为给药3个月后才明显低于糖尿病模型组[(2.21±0.72)umol/L比(4.18±1.25)umol/L，P＜0.05]。
血甘油三酯水平无论是预防组还是治疗组，都是在给药3个月后才开始明显低于糖尿病模型组[(1.20±0.30)umol/L比(2.08±0.96)umol/L，P＜0.05；(2.02±0.45)umol/L比(3.12±0.52)umol/L，P＜0.01]]，6个月时差异有非常显著性意义。见表1、2。
5、对稳态血糖和稳态胰岛素水平的影响糖尿病大鼠的SSPG水平显著高于常规饲料对照组大鼠，说明该糖尿病大鼠伴明显的胰岛素抵抗。6个月后，预防组的SSPG显著降低；同样的，治疗组6个月后SSPG业显著低于糖尿病模型组。见表2、3。
实施例33大黄酸精氨酸减轻肥胖小鼠体重1、先天型肥胖小鼠(1)动物分组9周龄小鼠随机分成治疗组和非治疗组，每组12只。同时以同龄小鼠为对照。喂以常规饲料，自由进食进水。治疗组小鼠喂食大黄酸精氨酸复合物(200mg/kg剂量灌胃，以0.5％羧甲基纤维素生理盐水配制)，其余两组喂以0.5％羧甲基纤维素钠生理盐水作为对照，每日一次，连续12周。
(2)结果先天型肥胖小鼠给药大黄酸精氨酸复合物后6周，与未治疗组比较，体重有显著差异；给药后9周，呈非常显著差异。见表4。
表4大黄酸精氨酸复合物给药后先天型肥胖小鼠体重变化(X±SD)

*表示与正常小鼠组比较P值＜0.05 **表示与正常小鼠组比较P值＜0.01#表示与非治疗组比较P值＜0.05 ##表示与非治疗组比较P值＜0.012、高脂高糖饮食肥胖大鼠(1)动物及分组处理A组常规饲料，4周后开始喂食0.5％羧甲基纤维素生理盐水作为对照，每日一次，连续三周B组高糖高脂饲料，4周后开始喂食0.5％羧甲基纤维素生理盐水作为对照，每日一次，连续三周C组高糖高脂饲料，4周后开始喂食大黄酸精氨酸复合物(160mg/kg剂量灌胃，以0.5％羧甲基纤维素生理盐水配制)，每日一次，连续三周(2)结果高糖高脂饮食4周后，B和C组的体重与A组比较明显增加，这说明高糖高脂饮食后，已诱导出大鼠肥胖症。大黄酸精氨酸复合物喂食3周后，C组的体重较B组要明显降低(见表5)。
表5大黄酸精氨酸复合物处理前后大鼠体重变化(X±SD)

*表示与常规饲料组比较P值＜0.05#表示与高糖高脂饮食组比较P值＜0.0

本发明提供了大黄酸类化合物的复合物的通式，通式左侧部分是大黄酸类化合物，优选大黄酸有效部位或大黄酸单体成分，通式右侧部分表示金属离子，优选碱土金属离子，或表示含氮有机碱，优选碱性氨基酸，及其制备方法，制备复合物及其组合物在治疗糖尿病肾病、胰岛素抵抗、高血脂症及肥胖症的药物应用。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分别为－H，－OH，－COOH，－COOCH