专利名称：来那替尼马来酸盐的片剂制剂的制作方法蛋白激酶在引发细胞复制的生物化学信号传递中很重要。蛋白激酶是催化磷酸基 从ATP转移到蛋白上的氨基酸残基比如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸上的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制多种细胞事件(包括增殖和迁移)是关键的。特定蛋白激酶参与不利的病症，包括癌症[Traxler, P. M. , Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) ; Bridges, A.J., Emerging Drugs, 3, 279(1998)] > 再狭窄[Mattsson, E.，Trends Cardiovas.Med. 5，200(1995) ; Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16，401 (1995)]、动脉粥样硬化[Raines, E. ff. , Bioessays, 18, 271 (1996)]、血管生成[Shawver, L. K. , Drug Discovery Today,2,50 (1997) ;Folkman, J. , Nature Medicine, I, 27(1995)]和骨质疏松症[Boyce, J. Clin.Invest.，90，1622(1992)]。已知能够抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物可用于治疗哺乳动物中的癌症，包括但不限于例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性肾病、结肠息肉和中风。一种特定的激酶抑制剂为(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，也称为来那替尼。Nerartinib是一种弱碱，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。 来那替尼马来酸盐颗粒显示出非常高的表面自由能(内聚功=45.62mN/m)。该性质导致初始颗粒非常粘，易于聚集，如由B. Janczuk和T. Bialopiotrowicz在"Surface Free-Energy Components of Liquids and Low Energy Solids and ContactAngles, "J. Colloid Interf. Sci. 127(1989), p. 189-204 中；ff. R. Good 在"A Comparisonof Contact Angle Interpretations, 〃J. Colloid Interf.Sci. 44(1973), p. 63;M.D. Lechner(Ed. ),Landolt Bornstein, New Series,Vol. IV/16, ^Surface Tensionof Pure Liquids and Binary Liquid Mixture, "Springer Verlag,1998 中； 和J. J. Jasper 在 〃The Surface Tension of Pure Liquid Compounds, 〃J. Phys. Chem. Ref.Data, Vol. I, No. 4, 1972，p. 859中描述的。由于粘结性的结果，来那替尼马来酸盐粉末本身不易于提供药物处理，比如混合、流动或流态化，特别是当其在组合物中占高比例时。由于这些限制，采用直接压片或滚筒压片法不可能成功地开发出较高浓度的包括胶囊或片剂的来那替尼马来酸盐制剂。使用常规湿法制粒的制剂会导致化学降解和稳定性问题。 发明简沭期望提供一种来那替尼马来酸盐制剂，其中通过将低表面能(例如约38mN/m)的物质比如聚合物如聚维酮经喷雾或以其它方式施用到来那替尼马来酸盐颗粒的表面上来修饰活性成分的表面性质。本发明提供适于口服施用的包含活性成分来那替尼马来酸盐的可药用固体组合物。在某些实施方案中，这样的固体组合物以通过流化床制粒法制备的包衣片剂形式提供。在某些实施方案中，本发明提供包含来那替尼马来酸盐的单位剂型。本发明提供一种可药用组合物，其包含颗粒状物，包含颗粒内组分(a) 10-70重量％的来那替尼马来酸盐；(b) 15-65重量％的一种或多种填充剂；(c)0-8或O. 5-8重量％的一种或多种崩解剂；和(d)0. 2-8重量％ (在某些实施方案中，O. 2-6重量％)的一种或多种助流剂；和(e) 5-15重量％的一种或多种表面调节剂。将所述颗粒状物与颗粒外组分(f) 1-25或4-25重量％的一种或多种填充剂；(g) 1-8或0_8重量％的一种或多种崩解剂和(h) O. 1-3或O. 5-3重量％的一种或多种润滑剂合并，然后压制成片剂或干填充到胶囊中。本发明提供一种可药用组合物，其包含颗粒状物，包含颗粒内组分(a) 10-70 重量％的来那替尼马来酸盐；(b) 15-65重量％的甘露醇和微晶纤维素；(c) O. 5-8重量％的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；和(d)0.2-8重量％ (在某些实施方案中，O. 2-6重量％)的胶态二氧化硅，和(e) 5-15重量％的聚维酮。将所述颗粒状物与颗粒外组分(f) 1-25或4-25重量％的微晶纤维素；(g)0-8或1-80-8重量％的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠和(h) O. 1-3或O. 5-3%重量％的硬脂酸镁合并，然后将其压制成片剂或干填充到胶囊中。本发明还提供用于口服施用的包含上述和本文中组分的稳定的、可药用来那替尼马来酸盐制剂的制备方法，该制备方法能够改善加工性能，同时保持可接受的药代动力学性质。图I概述了在施用具有不同溶出速率的来那替尼的立即释放片剂制剂之后，来那替尼马来酸盐的平均药代动力学参数vs.时间。TR指快速溶解片剂，而SR的溶解相对慢。给出的数据显示了在对象施用单次口服剂量(240-mg片剂)之后的血浆浓度水平。本发明的某些实施方案的详细说明I.定义如本文使用的化合物或可药用组合物的“有效量”可以获得期望的治疗和/或预防效果。在某些实施方案中，“有效量”为化合物、包含化合物的组合物的至少最少量，其足够治疗与蛋白酪氨酸激酶的调节相关的障碍或病症的一个或多个症状。在某些实施方案中，化合物、包含化合物的组合物的"有效量"足够治疗与酪氨酸激酶受体异常相关的症状、疾病(例如癌症，包括恶性或良性肿瘤生长)。如本文使用的术语“对象”指哺乳动物，包括人类和动物对象，比如家畜(例如马、狗、猫等)。如本文使用的术语“患有”或“正患着”指患者已经诊断患有或疑似患有一种或多种病症。如本文使用的术语“治疗”指部分或完全地缓解、抑制、延迟(发病)、预防、改善和/或减缓障碍或病症或障碍或病症的一个或多个症状。“治疗活性剂”或“活性剂”指用于包括预防和治疗性治疗的治疗剂(例如，人类治疗剂、兽医治疗剂)的物质，包括生物活性物质。治疗活性剂包括有机分子，即药物化合物、肽类、蛋白质类、糖类、单糖类、低聚糖类、多糖类、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素和维生素。治疗活性剂包括用作治疗、预防、延迟、减轻或改善疾病、病症或障碍的药品的任何物质。其中，用于本发明的制剂中的治疗活性剂是阿片类受体拮抗剂化合物、阿片类镇痛药化合物、等。用作治疗活性剂的化合物的进一步详细说明提供如下。治疗活性剂包括增加第二种化合物的效果或功效的化合物，例如通过提高第二种化合物的效价或减少不利作用。如本文使用的“单位剂型”指适于待治疗对象的本发明制剂的物理分散单位。然而，应当理解，本发明的组合物的总每日用量应当由主治医师在合理的医学判断范围内确定。用于任何特定对象或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症的严重性；施用的具体活性剂的活性；施用的具体组合物；对象的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间，施用的具体活性剂的排泄速率；治疗的持续时间；与施用的具体化合物组合或同时使用的药物和/或另外的治疗剂，以及医学领域中熟知的其它因素。在干法制粒(压制药片或滚筒压制)中，将颗粒内物质混合以制备小块状物(slugs)或滚筒压制物。将该物质研磨，并与颗粒外物质混合，接着填充胶囊或压制片剂。湿法制粒必须混合颗粒内物质。在有或者没有粘合剂下，将湿颗粒与水混合，(使用高剪切、低剪切制粒机)，并干燥(使用至多100°C的温度)。将物质研磨，并与颗粒外物质混合，接着填充胶囊或压制片剂。参见，25Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，1997, DilipParikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1，第 338-368 页。2.可药用组合物和制剂在某些实施方案中，本发明提供用于静脉内施用的包含来那替尼马来酸盐的可药用组合物。来那替尼及其它4-氨基-3-氰基喹啉化合物公开在美国专利No. 6，002，008、6，288，082,6, 297，258,6, 384，051和7，399，865中。来那替尼具有下述化学结构


本发明提供包含来那替尼马来酸盐的包衣片剂制剂，和这样的包衣片剂的改善的制备方法。