一种适于制备维a酸水溶性制剂的水溶基质制作方法

王晓东, 闫军, 陈声利

2011年5月4日

2010年12月29日

2010年12月29日

济南市皮肤病防治院

A61K31/203GK102038954SQ20101061126

水溶性 制剂 制备 适于

1. 一种适于制备维A酸水溶性制剂的水溶基质，其特征在于，由如下重量份的组分共 融混勻制成2.如权利要求1所述的水溶基质，其特征在于，由如下重量份的组分共融混勻制成3.权利要求1或2所述水溶基质在制备维A酸水溶性制剂中的应用4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，以所述水溶基质为溶剂加入维A酸，配制成 以质量百分比计含维A酸0. 025% 0. 1 %的水溶膏或水溶棒5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述水溶膏或水溶棒中维A酸的含量以质量 百分比计分别为0. 025%,0. 05%或0. 1%ο6.一种维A酸水溶膏或水溶棒，其特征在于，含有中国药典规定量的维A酸和相应制剂 用量的权利要求1或2所述的水溶基质聚氧乙烯GO)硬脂酸酯 脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 甘油50 60份 30份 10 20份聚氧乙烯GO)硬脂酸酯 脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 甘油50份 30份 20份

本发明涉及一种水溶基质，尤其涉及一种不含水但能水溶的适于制备维A酸水溶 性制剂的基质及其在制备维A酸水溶性制剂中的应用技术背景维A酸是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、 分化、角质溶解等代谢作用用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛 囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病临床常见半合成外用药物有全反式维A酸、13 顺维A酸、他扎罗丁、阿达帕林维A酸的药理作用表皮角质形成细胞、黑色素细胞及真皮成纤维细胞都是维A酸作用重要的靶细 胞维A酸显著的药理活性之一是诱导表皮增生，使颗粒层和棘细胞层增厚，可能是维A酸 对表皮细胞的直接作用，也可能是通过调节表皮生长因子的丝裂原作用，受作用的表皮细 胞可见到DNA合成和丝分裂指数增加另一个重要作用是在表皮细胞分化后期通过影响 Kl、KlO角蛋白酶解、，影响丝聚蛋白原至丝聚蛋白过程及交联包膜形成促进表皮颗粒层细 胞向角质层分化维A酸可显著抑制实验性粉刺生成，通过调节毛囊皮脂腺上皮角化异常 过程去除角质栓，从而起到防止及消除粉刺皮损作用维A酸可影响黑色素细胞的黑色素 生成，其作用是多位点的，对酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶及二羟基吲哚氧化酶等三型催化酶 活性都有抑制作用，从而降低黑色素形成、减轻皮肤色素沉着维A酸对正常人黑色素细胞 酪氨酸酶活性和黑色素成分都无影响当皮肤发生生理性老化、或受药物、紫外线辐射及 创伤伤害时，维A酸可纠正或预防有害因素对真皮结缔组织生化成分及形态结构引起的异 常，刺激皮肤细胞外基质蛋白合成，在真皮上部加速形成新的结缔组织带，并可提高伤口部 位的张力强度维A酸对正常皮肤胶原合成无影响此外，维A酸对白细胞趋化有抑制活 性，从而起到抗炎作用全反式维A酸对皮脂腺及其分泌无直接影响毒理学口服维A酸 对实验动物(包括小鼠、大鼠、地鼠、兔、猴等)和人都有很强的致畸作用皮肤局部外用维 A酸对处于胚胎敏感期的小鼠、大鼠、地鼠、兔母体有明确的胚胎毒性及致畸性，并可引起母 体系统毒性但迄今回顾性资料未发现人皮肤局部用药后引起畸胎维A酸对皮肤有刺激 性上述实验动物的皮肤反应较人反应显著为重，可随药物浓度和给药次数引起不同程度 皮肤刺激性炎症，红肿、糜烂，削弱角质层屏障，使药物吸收增加，引起系统毒性人皮肤外 用虽有刺激性但并没有上述严重反应可能由于动物和人的皮肤结构差异及对维A酸刺激 的敏感性不同所致所以有关动物维A酸局部给药的安全性资料及对临床用药安全性的预 测意义应慎重评估目前，临床上外用的维A酸制剂是软膏或者乳膏，软膏在水中不溶解，药物洗除不 便，易污染衣物乳膏含有水，易氧化变性失效鉴于此，开发适于配制维A酸水溶性制剂具有重要意义发明内容针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种不含水但能水溶的适于制备维 A酸水溶性制剂的基质及其在制备维A酸水溶性制剂中的应用本发明所述适于制备维A酸水溶性制剂的水溶基质，其特征在于，由如下重量份 的组分共融混勻制成聚氧乙烯00)硬脂酸酯50 60份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 30份甘油10 20份上述水溶基质优选由如下重量份的组分共融混勻制成聚氧乙烯00)硬脂酸酯50份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 30份甘油20份本发明所述水溶基质在制备维A酸水溶性制剂中的应用其中，具体实施方式是以所述水溶基质为溶剂加入维A酸，配制成以质量百分比 计含维A酸0. 025% 0. 的水溶膏或水溶棒上述水溶膏或水溶棒中维A酸的含量以质量百分比计分别优选为0. 025%、 0. 05%或 0. 1%ο利用本发明所述水溶基质可以制成应用方便的维A酸水溶药物制剂具体地，如维A酸水溶膏或水溶棒，其含有中国药典规定量的维A酸和相应制剂用 量的本发明所述的水溶基质本发明所述维A酸水溶药物制剂质量控制方法1.形状本品为淡黄色，膏状或口红状2.鉴别(1)在含量测定项下记录的色谱图中.供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶 液主峰的保留时间一致(2)取本品适量，加酸性异丙醇溶液(取0. lmol/L盐酸溶液1ml，加异丙醇至 1000ml)搅拌均勻，滤过，取滤液.用上述溶剂稀释制成每Iml中约含维A酸4 μ g的溶液， 照紫外-可见分光光度法(2010版中国药典附录IV A)测定，在352nm的波长处有最大吸 收3.检查微生物限度无菌操作，称取本品5g，立即加入已融化并保温45°C中，随即摇勻，分 次加入已保温45°C灭菌生理盐水共85ml，随即摇勻，使成均勻乳浊液，即为1 20供试液 照微生物限度检查法(中国药典2010年版二部附录XI J)检查，每1克含菌数不得过1000 个，霉菌数不得过100个，并不得检出绿脓杆菌与金黄葡萄球菌其他应符合软膏剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版二部附录I F)4.含量测定避光操作精密称取本品适量(约相当于维A酸Img)，置小烧杯中，加异丙醇 10ml，搅勻，用甲醇稀释至刻度，摇勻，滤过照高效液相色谱法(中国药典2010年版二 部附录V D)测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(75 25 0.5)为流动相；检测波长为350nm分别取维A酸对照品与 异维A酸对照品适量，用异丙醇溶解，并用甲醇稀释制成每Iml中约含维A酸与异维A酸各 IOyg的溶液.取20 μ 1进行测定，理论板数按维A酸峰计算不低于3000，维A酸峰与异维 A酸峰的分离度应符合要求测定法精密称取本品适量(约相当于维A酸Img)，置小烧杯 中，加异丙醇10ml，搅勻，用甲醇分次转移至IOOml量瓶中，超声处理10分钟，放冷至室温， 加甲醇稀释至刻度，摇勻，滤过，精密量取续滤液20 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图 ’另 取维A酸对照品约10mg，精密称定，置IOOml量瓶中，加异丙醇IOml使溶解，用甲醇稀释至 刻度，摇勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇勻，同法测定按外标法以 峰面积计算，即得本发明应用固体或半固体表面活性剂开发出了一种不含水但能水溶的基质，并利 用其制备出了维A酸水溶性制剂在制剂制备整个过程中不与水接触，不影响维A酸的稳 定性，充分保证了药效本发明选用的表面活性剂聚氧乙烯00)硬脂酸酯(简称S-40)、脂肪醇聚氧乙烯 醚在水中易溶解，保证了以其制备的药物制剂洗除方便；并且还实现了药物制剂应用不需 用手直接接触药物，减少了药物的浪费及对手的刺激本发明以水溶基质制备了系列浓度的维A酸水溶药物制剂，避免了药物污染衣物 及皮肤吸收的不良反应