骨替代材料制作方法

米歇尔·亚历山大·布弗里尔

2012年6月13日

2010年6月15日

2009年6月23日

盖斯特里希医药公司

A61L27/42GK102497891SQ201080037581

替代 材料

1.一种双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含烧结CAP核心和至少一个均勻且封闭的纳米晶HAP外延生长层，该纳米晶HAP外延生长层沉积在所述烧结CAP 核心上，其中外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，即长度为30到 46nm且宽度为14到22nm2.根据权利要求1所述的CAP/HAP骨替代材料，其中所述纳米晶HAP外延生长层大体具有至少15到50nm的厚度3.根据权利要求1所述的CAP/HAP骨替代材料，其中所述纳米晶HAP外延生长层大体具有至少20到40nm的厚度4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其中材料与HAP 的比率介于5 95与95 5之间5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其中烧结CAP核心材料与HAP的比率介于10 90与90 10之间6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其中所述烧结CAP 核心基本上由α-TCP组成7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其是粒子或颗粒8.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其是成形体9.根据权利要求8所述的成形体，其是螺钉、钉子或销子10.根据权利要求8所述的成形体，其是具有骨体部分的外形的结构11.一种制备根据权利要求1到10中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料的方法，其包括以下步骤a)制备烧结CAP核心材料，b)将所述烧结CAP核心材料浸入在10°C与50°C之间的温度下的水溶液中，以启动CAP 转化为HAP的过程，其中将在所述烧结CAP核心材料表面形成均勻且封闭的纳米晶羟磷灰石外延生长层，外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，c)当存在至少一个HAP纳米晶层的均勻且封闭的涂层，但在所述转化过程完全完成之前时，通过从所述水溶液中分离固体材料来终止转化，和d)任选地对来自步骤c)的分离的材料进行灭菌12.根据权利要求11所述的方法，其中在步骤b)中所述水溶液的pH保持在5.5到9.0 的范围内13.根据权利要求11或12所述的方法，其中步骤b)中的温度介于25°C与45°C之间， 优选介于35°C与40°C之间14.一种根据权利要求1到10中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料作为植入物或假体的用途，用于人或动物的缺损部位的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换15.一种通过植入根据权利要求1到10中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料促进人或动物的缺损部位的骨形成、骨再生和/或骨修复的方法

本发明涉及具有基于磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)的双相结构的新型双相骨替代材料，制备所述材料的方法，和其作为植入物或假体用于支持人或动物的缺损部位的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换的用途

本发明因此涉及双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含烧结CAP 核心和至少一个均勻且封闭的纳米晶HAP外延生长层，该纳米晶HAP外延生长层沉积在烧结CAP核心上，其中外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，即长度为30到46nm且宽度为14到22nm烧结CAP核心可包含磷酸三钙(TCP)，尤其是α -TCP ( α -Ca3 (PO4) 2)或 β -TCP ( β -Ca3 (PO4) 2)，和 / 或磷酸四钙(TTCP) Ca4 (PO4) 20根据一个经常使用的实施方案，烧结CAP核心基本上由TCP组成，优选α -TCP纳米晶HAP的外延生长层在结构和化学上和天然人类骨矿物质几乎相同纳米晶HAP的外延生长层大体具有至少15到50nm、优选至少20到40nm、更优选至少25到35nm的厚度所述最小厚度对应于外延取向的至少一个HAP纳米晶体层纳米晶HAP的外延生长层可包含外延取向的单个或多个HAP纳米晶体层纳米晶 HAP的外延生长层的厚度与外延取向的所述HAP纳米晶体层的数量有关，所述厚度将根据骨替代材料作为植入物或假体在身体不同负荷的部分中的预期应用来选择本发明的骨替代材料实际上被设计成用于在体内发挥类活体系统的作用，将烧结CAP核心逐渐转化为尺寸和形态类似于人类骨矿物质的羟磷灰石，所述转化的速率依赖于烧结CAP核心释放钙的速率，其在很大程度上由纳米晶HAP的外延生长层的厚度控制CAP/HAP骨替代材料的性质在很大程度上由结晶HAP外延生长层的厚度控制术语“性质”包括CAP/HAP骨替代物释放恒定浓度的钙离子进入体外和体内局部环境中的能力纳米晶HAP的外延生长层的厚度和烧结CAP核心材料与HAP的比率有关，所述比率大体介于5 95与95 5之间，优选为10 90到90 10CAP/HAP骨替代材料可为粒子或颗粒，所述粒子或颗粒具有期望尺寸和形状粒子或颗粒大体为近似球形，具有250到5000 μ m的直径CAP/HAP骨替代材料也可能为成形体(shaped body)，例如螺钉、钉子、销子或具有骨体部分(尤其例如髋、锁骨、肋骨、下颂骨或颅骨部分)的外形的结构所述螺钉、钉子或销子可在重建整形外科中用于将韧带固定于骨头上，例如在膝盖或肘关节中具有骨体部分的外形的所述结构可在整形外科中用作假体，用于置换缺失或缺损的骨或骨部分本发明另外涉及制备上文定义的CAP/HAP骨替代材料的方法，其包含以下步骤a)制备烧结CAP核心材料，b)将烧结CAP核心材料浸入在10°C与50°C之间的温度下的水溶液中，以启动CAP 转化为HAP的过程，其中在烧结CAP核心材料表面形成均勻且封闭的纳米晶羟磷灰石外延生长层，外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，c)当存在至少一个HAP纳米晶层的均勻且封闭的涂层，但在转化过程完全完成之前时，通过从水溶液中分离固体材料来终止转化，d)任选地对从来自步骤C)的分离的材料进行灭菌烧结CAP核心材料可包括磷酸三钙(TCP)，尤其是α -TCP ( α -Ca3 (PO4) 2)或 β -TCP ( β -Ca3 (PO4) 2)，和 / 或磷酸四钙(TTCP) Ca4 (PO4) 20根据一个经常使用的实施方案，烧结CAP核心基本上由TCP组成，优选α -TCP烧结CAP核心材料的制备可通过所属领域中已知的方法进行，所述方法包括首先混合磷酸氢钙(CaHPO4)、碳酸钙和/或氢氧化钙的粉末，然后在适当温度范围内煅烧和烧结混合物，从而得到块状烧结CAP核心材料(参看例如Mathew M.等人，1977，Acta. Cryst. B33 1325 ；Dickens B.等人，1974，J. Solid State Chemistry 10，232 ；和 Durucan C.等人，2002，J. Mat. Sci.，37 963)块状烧结TCP核心材料因此可通过按化学计量比率混合磷酸氢钙(CaHPO4)、碳酸钙和/或氢氧化钙的粉末，在1200-1450°C范围内、优选约1400°C的温度下煅烧和烧结混合物来获得块状烧结TTCP核心材料也可通过上述方法获得通过所述方法制备的块状烧结CAP材料可为多孔的，具有2到SOvol %的孔隙率和广泛的孔隙分布孔隙率参数将根据CAP/HAP骨替代材料的预期应用来选择步骤b)中所用的烧结CAP核心材料可为-如上所述制备的块状烧结CAP核心材料，-通过使用例如压碎、研磨和/或铣削和筛选等常规方法，从如上所述制备的块状烧结CAP核心材料获得的烧结CAP核心材料粒子或颗粒，或-具有期望形状和尺寸的烧结CAP核心材料预成型坯，例如螺钉、钉子、销子或具有骨体部分的外形的结构任何期望形状和尺寸的所述预成型坯可通过使用众所周知的原型设计技术，例如 CNC 铣削或 3D 印刷(参看例如 Bartolo P.等人，2008，Bio-Materials and PrototypingApplications in Medicine, Springer Science New York, ISBN 978-0-387-47682—7 ； Landers R.等人，2002，Biomaterials 23(23) ,4437 ；Yeong W. -Y.等人，2004，Trends in Biotechnology, 22 (12)，643 ；和 kitz H.等人，2005，Biomed. Mater. Res. 74B (2)，782)，从如上所述制备的块状烧结核心材料获得步骤b)的水溶液可以是纯净水、模拟体液或缓冲液重要的是步骤b)的浸渍溶液的PH值接近中性且在整个转化过程中保持稳定，优选在5. 5到9. 0的pH范围内缓冲液可以是以上pH范围内的任何缓冲液，但优选是含有或不含钙、镁和/或钠的磷酸盐缓冲液术语“模拟体液”是指模拟体液的任何溶液优选地，模拟体液具有与血浆类似的离子浓度步骤b)中的温度范围大体介于10°C与50°C之间，优选介于25°C与45°C之间，更优选介于35°C与40°C之间浸渍步骤b)在第一阶段中诱导CAP核心材料的一级相变，且因此诱导HAP纳米晶体前体的成核作用在第二阶段中，从第一阶段获得的HAP前体将生长并形成封闭(即完全涂布)的外延纳米晶复合层第一 HAP纳米晶体层必须均勻和封闭并与烧结CAP核心材料外延连接在第三阶段中，一级相变可在新近形成的双层复合物中继续进行，以进一步将烧结CAP核心材料(TCP或TTCP)转化为纳米晶HAP在此第三相变步骤中，钙离子将通过由缓慢扩散控制的过程释放可控的时间，直到烧结CAP核心材料的一部分已经转化为纳米晶 HAP为止转化时间和因此钙释放速率可通过改变HAP层的厚度来控制适当厚度的外延生长纳米晶HAP层将在体外制备，CAP到HAP的转化在完成之前即已停止一旦CAP/HAP骨替代材料被安置在体内，就通过和体液接触再启动CAP转化为HAP 的过程，且骨替代材料将充当类活体系统，形成尺寸和形态类似于人类骨矿物质的新鲜羟磷灰石在体内相转化过程中，所输送的钙离子将释放到局部环境中，以支持局部钙平衡， 这对于骨再生过程很重要且有益由于不同负荷的身体区域中的骨缺损的再生时间不一样，所以钙释放速率可以被控制是很重要的这可通过改变羟磷灰石的外延生长层的厚度来实现步骤c)因此是非常关键的步骤在步骤b)的水溶液中的接触时间是基于HAP层的期望厚度需要至少一个外延取向的纳米晶HAP层CAP到HAP的转化没有完成是必需的根据期望厚度的适当接触时间可使用磷酸钙和水泥和混凝土化学领域的技术人员众所周知的一些热力学微分方程计算参看例如Pommersheim，J. C. ；Clifton, J. R. (1979)Cem. Cone. Res. ；9 765 ; Pommersheim, J. C. ；Clifton, J. R. (1982) Cem. Cone. Res. ；12 765; 禾口 Schliissler, K. H. Mcedlov-Petrosjan, 0. P. ； (1990) Der Baustoff beton, VEB Verlag Bauwesen, Berlin将上述微分方程的方案转移到CAP/HAP系统可实现预测CAP到HAP的相变和层厚度，使得可以稳定且可再现的方式制备HAP外延层