专利名称：用亲水α-羟基膦酸共轭物处理水不溶性纳米微粒，这样改性的纳米微粒及其作为造影剂 ...的制作方法用亲水α-羟基膦酸共轭物处理水不溶性纳米微粒，这样改性的纳米微粒及其作为造影剂的用途背景本发明主要涉及处理纳米微粒，特别是基于过渡金属氧化物的纳米微粒，以致使其足够亲水以形成稳定的含水混悬液，因此可用于需要亲水性的应用，比如在诊断成像比如MRI和X-射线中的造影剂，涉及所述处理产生的亲水纳米微粒，涉及所述稳定的含水混悬液和在所述成像中所述亲水纳米微粒作为造影剂的用途。纳米微粒，即直径适当地测量为纳米的微粒，已被视为具有广泛多种最终用途。这些用途有些需要一定程度的亲水性，但有些纳米微粒的基础材料可能缺乏这种属性。例如，用作MR和X-射线成像造影剂的具有适当成像性质的纳米微粒通常基于缺乏合适亲水性的过渡金属氧化物。因此已试图改变这些纳米微粒的表面性质以与含水介质更可相容，使这些纳米微粒能够形成稳定的含水混悬液。但是，在一些应用比如作为造影剂时，还期望纳米微粒具有单分散性粒度分布，通过在基于碳水化合物的生物基质中与羧酸根基团络合导致多分散性粒度分布(比如不均匀聚集物)的任何表面处理都是有问题的。此外，在一些应用比如体内用作造影剂时，期望表面处理具有充分限定的可再现结构和经得起安全试验。基于甲硅烷的表面处理可能有问题，因为它们可发生自缩合，阻碍这些目标。此外，需要不因纯化而遭受亲水性降级和在含有电解质的含水介质中表现混悬稳定性的亲水纳米微粒。例如，在制备体内用于人受试者的造影剂时，通常将候选纳米微粒过滤，预期在等渗含水介质即含有约150mM NaCl的介质中显示混悬液稳定性。已尝试单独用磷酸盐基材料(比如聚磷酸)或者连接亲水部分(比如聚乙二醇)，采用磷酸盐粘附于过渡金属氧化物以赋予纳米微粒这种类型的亲水性。在这方面，优选具有基本中性(电位的亲水部分体内用于人受试者以避免与人组织的不良相互作用。但是，这样的尝试尚未得到这样亲水改性的纳米微粒以便过滤后在150mM NaCl含水介质中作为胶体混悬液表现期望的稳定性。例如，这样的尝试尚未得到这样的混悬液，其在30kDa截止(cut off)的切向流过滤和在这样的含水介质中贮存超过I周后，通过动态光散射(DLS)测量表现基本稳定(流体力学直径(Dh)不增加)的粒度。简述本发明涉及以下发现α -羟基膦酸与亲水部分经携带α _羟基的碳原子连接的共轭物作为水不溶性纳米微粒，特别是基于过渡金属氧化物的纳米微粒的亲水性改善剂的优越性能。共轭物连接(linkage)保护α _羟基膦酸的所有3个羟基，据信这使共轭物对纳米微粒超级粘附。在一些实施方案中共轭物具有以下结构I :本申请公开用具有亲水部分的α-羟基膦酸共轭物处理水不溶性纳米微粒，特别是可用于诊断成像比如MR和X-射线成像的金属和金属化合物的纳米微粒，以使纳米微粒充分亲水以用于诊断成像。公开的改性亲水纳米微粒中有这样的其中改性共轭物的亲水部分是基于环氧乙烷的聚合物和共聚物和两性离子，纳米微粒由过渡金属氧化物比如超顺磁性氧化铁和氧化钽构成。公开充分亲水以形成稳定含水胶体混悬液的纳米微粒。还公开用改性亲水纳米微粒作为造影剂的诊断成像比如MR和X-射线。