专利名称：尽管接受包括dpp-iv抑制剂的二甲双胍治疗但血糖控制仍不足的患者中的糖尿病的治疗的制作方法尽管接受包括DPP-IV抑制剂的二甲双胍治疗但血糖控制仍不足的患者中的糖尿病的治疗本发明涉及具体DPP-4抑制剂，其用于在尽管接受二甲双胍治疗但血糖控制仍不足的II型糖尿病患者中改善血糖控制(例如改善血红蛋白Alc(HbAlc)和/或空腹血糖 (FPG))，以及涉及这些DPP-4抑制剂在抗糖尿病治疗中的用途。本发明还涉及用于这些患者中治疗和/或预防代谢疾病(特别为糖尿病，尤其为II型糖尿病，及其相关疾病)的药物组合物，其包含本文所定义的DPP-4抑制剂，且任选还包括一种或多种其它活性物质。II型糖尿病为涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的双重内分泌作用的复杂病理生理学引起的常见慢性及进行性疾病。II型糖尿病的治疗通常开始于饮食及锻炼，之后进行口服抗糖尿病药物单一疗法，尽管常规的单一疗法最初在一些患者中可以控制血糖，但是其伴随高继发性失效率。至少在一些患者中且在有限时间内，可通过组合多种口服药物以达成血糖的降低(这在使用单一药物长期疗法是不可能维持的)，从而可以克服用于维持血糖控制的单一药物疗法的局限。现有数据支持以下结论在患有II型糖尿病的大多数患者中，单一疗法将失效且需要多种药物进行治疗。但是，由于II型糖尿病为进行性疾病，故即使对常规组合疗法具有良好初始反应的患者最终还会需要增大剂量或用胰岛素进一步治疗，这是因为血糖浓度极难长时间维持稳定。因此，尽管现有组合疗法具有增强血糖控制的效力，但其并非没有限制(尤其关于长期功效)。另外，许多结果表明低血糖和/或体重增加的风险可随常规组合疗法增大，且对多种药物的需要还可降低患者依从性。另外，服用多种抗高血糖药物可能会增大与患者可能正服用的其它药物发生药代动力学相互作用。因此，对于许多患者而言，这些现有药物疗法尽管治疗但仍会造成血糖控制的渐进性损害，且不能长期充分控制血糖过多，且因此不能达成及维持例如后期或晚期II型糖尿病和/或继发性药物失效的糖尿病中的代谢控制。因此，尽管高血糖的强化治疗可降低慢性损害的发病率，但许多患有II型糖尿病的患者仍不能得以充分治疗，部分地是由于常规的抗高血糖疗法在长期功效、耐受性及给药不便方面的限制。此治疗失效的高发率为II型糖尿病患者的高比例长期高血糖-相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如，糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病，或心血管并发症)的主要因素。常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一或(起始(initial)或追加 (add-on))组合疗法)的口服抗糖尿病药物，包括(但不限于)，二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类及α-葡萄糖苷酶抑制剂。二甲双胍为开始或一线抗糖尿病治疗(尤其对于体重超重患者)的可选药物，除非有肾功能损伤、禁忌症或二甲双胍不耐受的风险。然而，如上所述，尽管经二甲双胍治疗，一些糖尿病患者仍未能随时间达到或维持血糖控制。因此，根据临床指导，当单独使用二甲双胍不能使葡萄糖浓度控制至目标浓度时，逐步需要例如双重或三重组合治疗的多重其它药物，以在至少一段时间内改善血糖控制， 例如按照当二甲双胍单一药物治疗不能使葡萄糖浓度控制至目标浓度时(例如HbAlc > 6. 5% )，二甲双胍的追加治疗法可首先例如使用磺酰脲(或格列奈)或噻唑烷二酮。另外，当血糖控制进一步恶化时，二甲双胍与磺酰脲的组合治疗也不能控制葡萄糖浓度至目标浓度时(例如HbAlc > 6. 5% )，可在二甲双胍/磺酰脲组合中增加使用噻唑烷二酮。此外，当血糖控制更进一步恶化时，当二甲双胍、磺酰脲与噻唑烷二酮的三重组合还不能使葡萄糖浓度控制至目标浓度时(例如HbAlc >7.5% )，可与基础胰岛素一起每天一次使用二甲双胍/磺酰脲组合，或若进一步恶化时，可与预混合胰岛素一起每天两次使用二甲双胍，或最终可每天多次使用胰岛素。尽管单独使用二甲双胍治疗仍未达次佳(suboptiomal)血糖控制的II型糖尿病患者的推荐标准药物治疗为采取磺酰脲与二甲双胍的组合治疗，特别为以磺酰脲作为二甲双胍背景治疗的追加药物。磺酰脲类(SU)以及格列奈类刺激胰岛素以非葡萄糖依赖性方式自胰腺β细胞分泌，且一般及经常用作II型糖尿病(尤其适于非肥胖患者和/或不适用二甲双胍疗法或二甲双胍疗法无效的患者)的一线或二线(单一或组合)治疗。然而，如上所述，一些患者并非总是对这些常规口服抗糖尿病药物反应良好(尤其在长期治疗方面)，且可能显示尽管使用磺酰脲类药物治疗但血糖控制仍不足或恶化(继发性SU失效)。此外，进行长期磺酰脲疗法的患者会经历胰腺β细胞功能随时间流逝而降低或耗尽。随时间流逝而功效持续性损失是使用包括格列奈类及磺酰脲类(继发性SU失效) 在内的胰岛素促泌剂的主要关注问题。此外，磺酰脲类会增大胰岛素的血浆浓度且可造成低血糖，其为除体重增加外的另一主要副作用，特别是伴随肾损伤和/或在老年患者中。因此，在SU药物疗法中，一方面，就功效而言，有时可需要增大酰脲类药物剂量，而另一方面， 就安全/耐受性而言，有时可需要降低酰脲类药物剂量，因此在SU药物疗法中通常需要采取令人不满意的折衷方案。因此，常规抗糖尿病组合治疗(例如组合二甲双胍/磺酰脲的治疗)用于治疗尽管接受二甲双胍单独治疗但血糖控制仍不足的II型糖尿病患者的用途具有其局限性， 例如因那些无法防止进行性β -细胞功能异常和/或进行性丧失血糖控制、因继发性失败的风险和/或与药物治疗有关的副作用(例如低血糖发作和/或体重增加)的风险或发生率。因此，本领域仍有需要为尽管接受二甲双胍治疗但血糖控制仍不足的II型糖尿病患者提供有效、安全和可耐受的抗糖尿病治疗。而且，本领域仍有需要为尽管接受二甲双胍治疗但血糖控制仍不充分的糖尿病患者提供充足的血糖控制(例如，提供明显和相应的HbAlc和/或FPG的改善)。另外，由于II型糖尿病是一种频繁需要长期治疗的进行性慢性病，治疗II型糖尿病患者的医生需要具有广泛的治疗和组合方案，以便将治疗适应于个别的需要。而且，重要的是治疗不仅预防糖尿病晚期常见的长期并发症，还证明可在已经罹患并发症(例如肾损伤)的患者中成为治疗选择。HbAlc和FPG浓度为有效管理II型糖尿病的重要诊断措施。在糖尿病治疗的监测中，HbAlc值(血红蛋白B链非酶促糖基化作用的产物)异常重要。由于它的形成基本上依赖于血糖浓度和红细胞的寿命，故HbAlc在“血糖记忆”意义上反映前4-12周的平均血糖浓度。其HbAlc浓度通过更加强化的糖尿病治疗长期得以良好控制的糖尿病患者(即，在样品中< 6. 5%的总血红蛋白)明显较好地防止糖尿病性微血管病。糖尿病的现有治疗可在糖尿病患者中产生大约1. 0-1. 5% HbAlC浓度的平均改善。该HbAlC浓度降低并不足以在所有糖尿病患者中使其达成< 7. 0%、优选< 6. 5%且更优选< 6% HbAlc的期望目标范围。在血糖控制内，除改善HbAlc浓度外，对II型糖尿病患者的其它建议治疗目标为改善空腹血糖(FPG)及餐后血糖(PPG)浓度至正常或尽可能接近正常。餐前(空腹)血糖的建议期望目标范围为70-130mg/dL (或90-130mg/dL)或< 110mg/dL，且餐后2小时血糖的建议期望目标范围为< 1801^/孔或< 140mg/dL。在本发明含义中，尽管接受二甲双胍治疗但血糖控制仍不足或不充分的患者包括而不限于尽管接受二甲双胍(特别为每天> Ig 二甲双胍药物)治疗但HbAlc基线值仍为 7. 5%至10% (或在另一实施方式中，7. 5%至11% )的患者。在本发明含义中，控制不足患者的一个具体的子实施方式是指后期或晚期II型糖尿病的患者和/或(包括但不限于HbAlc值的血糖控制不良的患者。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，还称为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽自N 末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-I在内的生物活性肽的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢疾病(尤其糖尿病)中的用途公开于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、 WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公开在 WO 2004/050658、 W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公开在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公开在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)_3_氨基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，还称为OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，其特别适于改善尽管接受二甲双胍治疗但血糖控制仍不足的II型糖尿病患者的血糖控制。