专利名称：包含dpp-4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物的制作方法II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。6因为糖尿病相关的微血管并发症，Π型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。英国前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS) 证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbAlc差异为约 0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β细胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症(即心血管事件)的显著减少相关。 因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、 耐受性及给药便利性的限制。疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。常规用于治疗的非口服抗糖尿病药物(例如一线或二线，和/或单一或(起始或追加)组合疗法)包括但不限于GLP-I或GLP-I类似物，和胰岛素或胰岛素类似物。治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、 或心血管并发症)的主要原因。因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物或组合的未满足的需要。DPP-4抑制剂代表另一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途公开在 WO 2002/068420、W02004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、W02004/046148、WO 2005/051950、 WO 2005/082906、WO 2005/063750、W02005/085246, WO 2006/027204、WO 2006/029769、 WO 2007/014886, W02004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798、 W02006/068163, WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128724、W02007/128721、WO 2007/128761 或 WO 2009/121945 中。发明目的本发明的目的在于提供预防代谢障碍(尤其II型糖尿病)、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的药物和/或方法。本发明的另一目的在于提供在需要的患者中改善、尤其II型糖尿病患者的血糖控制的药物和/或方法。本发明的另一目的在于提供改善尽管已进行抗糖尿病药物(例如二甲双胍)单一疗法或尽管已进行两种或三种抗糖尿病药的组合疗法但血糖控制仍不充分的患者的血糖控制的药物和/或方法。本发明的另一目的在于提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成π型糖尿病的药物和/或方法。本发明的另一目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物和/或方法。本发明的另一目的在于提供在需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物和/ 或方法。本发明的另一目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的新的药物，这些代谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)和/或高血糖症，该药物组合物具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。由上下文的描述及实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。发明概述在本发明范围内，已经出乎意料地发现本文定义的DPP-4抑制剂以及包含本文定义的DPP-4抑制剂以及任选地一种或多种其它活性物质的药物组合物或组合可有利地用于预防代谢障碍、减缓其进展、延迟(例如延迟其发作)或治疗该代谢障碍，尤其用于改善患者的血糖控制。这开启了治疗和预防II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病综合症以及有关疾病状态的新的治疗可能。因此本发明的第一个方面提供包含以下的药物组合物或组合(a) DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，其包括双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-I类似物，以及，任选地，(c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其包括双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-I类似物，或其药学上可接受的盐。本发明的一个小方面提供包含以下的药物组合物或组合(a) DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，其包括双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-I类似物，以及，任选地，(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I类似物，或其药学上可接受的盐。本发明另一小方面提供包含以下的药物组合物或组合(a) DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、 那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I类似物，以及，任选地，(c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其包括双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-I类似物，或其药学上可接受的盐。本发明另一小方面提供包含以下的药物组合物或组合(a) DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任选地，(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I类似物，或其药学上可接受的盐。本发明另一小方面提供包含以下的药物组合物或组合(a) DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、 那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I类似物，以及，任选地，(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，或其药学上可接受的盐。本发明另一小方面提供包含以下的药物组合物或组合(a) DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍和吡格列酮，以及，任选地，(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，或其药学上可接受的盐。本发明另一小方面提供包含以下的药物组合物或组合(a) DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任选地，(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍和吡格列酮，或其药学上可接受的盐。当选择第三种抗糖尿病药时(除了第二种抗糖尿病药外)，所述第三种抗糖尿病药优选选自不同于第二种抗糖尿病药的其它类型。因此，应当理解第二种和第三种抗糖尿病药不同，且优选地，它们选自不同类型(例如当第二种抗糖尿病药选自双胍类，则第三种抗糖尿病药优选选自其它类)。抗糖尿病药的类型如上所述，例如双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、列奈类、α -葡萄糖苷酶抑制剂类、GLP-I类似物类等。本发明的一个实施方式涉及使用本文定义的DPP-4抑制剂的单一疗法和/或涉及包含DPP-4抑制剂作为单独活性成分的药物组合物。在本发明的组合和/或组合疗法范围内，一个涉及双重组合和/或双重疗法；另一个实施方式涉及三重组合和/或三重疗法。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中预防代谢障碍、减缓其进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，所述代谢障碍选自1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低 (IGT)、空腹血糖异常(ire)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，其特征在于上下文定义的 DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成π型糖尿病的方法，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。通过使用本发明的药物组合物或组合，可在需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与血糖含量增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中预防以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、学习和记忆受损、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉硬化、高血压、内皮功能障碍、心肌梗塞、 急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。尤其可治疗糖尿病性肾病的一个或多个方面(例如过度灌注、蛋白尿及白蛋白尿(例如微量蛋白尿或大量蛋白尿))、减缓其进展、或延迟或预防其发作。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合异常及糖尿病性溃疡。术语“微血管及大血管疾病”及“微血管及大血管并发症”在本申请中可互换使用。在本发明的一个实施方式中，通过给予本发明的药物组合物或组合未增加体重或甚至降低体重。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。在本发明的一个实施方式中，通过给药本发明的药物组合物或组合，可延迟或预防β细胞退化及β细胞功能降低，例如胰腺β细胞的细胞凋亡或坏死。此外，可改善或恢复胰腺细胞的功能，且增加胰腺β细胞的数量及大小。其显示可通过用本发明的药物组合物处理，使高血糖症扰乱的胰腺β细胞的分化状态及增生正常化。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。在本发明的一个实施方式中，通过给药本发明的药物组合物或组合，可降低或抑制异位脂肪(ectopic fat)(尤其肝脏中的异位脂肪)的异常蓄积。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由肝脏或异位脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。由肝脏或异位脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪变性肝炎(non-alcoholic steatoh印atitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝 (NAFL)，其包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)和/或肝纤维化。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中预防以下疾病、减缓其进展、延迟、 减弱、治疗或逆转该疾病的方法，所述疾病为肝脏脂肪变性、(肝脏)炎症和/或肝脏脂肪的异常蓄积，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。本发明的另一方面提供在需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中预防移植后新发作的糖尿病 (NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMQ、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症的方法，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS 相关并发症(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)的方法，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。根据本发明的另一方面，提供在需要的患者中治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症(例如痛风、高血压及肾衰竭)的方法，其特征在于上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予患者。根据本发明的另一方面，提供DPP-4抑制剂的用途，其用于制备在需要的患者中实现以下目的的药物-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍1 型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ；或-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏或异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓其进展、延迟或治疗这些病症；或-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；或-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；该用途的特征在于该DPP-4抑制剂，任选地例如单独或与上下文定义的第二种以及任选地第三种抗糖尿病药以组合给予。根据本发明的另一方面，提供上下文定义的第二种抗糖尿病药的用途，其用于制备在需要的患者中实现以下目的的药物-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍1 型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症及代谢综合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ；或-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏或异位脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症；或-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；该用途的特征在于该第二种抗糖尿病药与上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给予。根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物的用途，其用于制备用于上下文所述的治疗性及预防性方法的药物。定义术语本发明的药物组合物中的“活性成分，，是指本发明的DPP-4抑制剂和/或第二种抗糖尿病药和/或第三种抗糖尿病药。人类患者的术语“体重指数”或“ΒΜΙ”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m2。术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语“超重” 及“肥胖前期”可互换使用。术语“肥胖症”定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的病症。根据WHO定义，术语肥胖症可如下分类术语“I级肥胖症”为BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病症；术语“II级肥胖症”为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语“III级肥胖症”为BMI等于或大于40kg/m2的病症。术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1. 0且女性腰臀比大于或等于0. 8的病症。其定义胰岛素抵抗及前期糖尿病发展的风险。12
术语“腹部肥胖症”一般定义为男性腰围> 40英寸或102cm和女性腰围> 35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm (例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investig a ting committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/ dL(3. 89mmol/L)且小于 110mg/dL(6. llmmol/L)或 lOOmg/dL(5. 6mmol/L)的情况。“空腹” 一词具有医学术语的一般含义。术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于IlOmg/ dL(6. llmmol/L)或100mg/dL(5. 6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于60至115mg/dL(3. 3至6. 3mmol/L)的正常范围，尤其小于70mg/dL(3. 89mmol/L)的病症。术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/ dL(ll. llmmol/L)的病症。术语“空腹血糖异常”或“ire”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl (即5. 6至6. 9mmol/l)范围内，尤其大于110mg/dL且小于126mg/ dl(7. 00mmol/L)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，S卩小于 5. 6mmol/l ο术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl (7. 78mmol/L)且小于200mg/dL(ll. llmmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量 (即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来度量。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl (7. 78mmol/L)。术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比< 1.0(男性)或< 0.8(女性)的正常瘦个体的病症。术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA. (2002)287 :356-9) 0测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25%，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimal model)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区别肝胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。此外，可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR) ”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001;24:362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985,28 :412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊1) :A459)及正常血糖钳夹研究。此外，可以胰岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。用下式计算稳态评定模型(HOMA) HR得分对胰岛素抵抗的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992 ；9 921-8)HOMA-IR =[空腹血清胰岛素(μ U/mL) ] X [空腹血浆葡萄糖(mmol/L) /22. 5]通常，在每日临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在具显著相关性。具发展IGT或ire或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28 :412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊
1):A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过采用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人， Eur J Clin Invest2001, 31 :380-81)来测量 β 细胞功能的改善。术语“前期糖尿病”为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围(》100mg/dL)内(J.B.Meigs 等人，Diabetes 2003 ；52 :1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(高血浆胰岛素浓度)的个体。美国糖尿病协会(American Diabetes Association)及美国国立糖尿病和消化与肾病石if究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type 2Diabetes”的状况报告中阐述鉴别前期糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础(Diabetes Care 2002 ；25 :742-749)。可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体1)超重或肥胖、
2)高血压、幻高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或ire或II型糖尿病。可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，胰岛素抵抗定义为个体的H0MA4R得分>4.0或H0MA4R得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/ dL(6. 94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg 葡萄糖(11. lmmol/1)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g 葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至llOmg，摄取葡萄糖后1小时，将小于200mg/dL,且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，值为140mg至 200mg,则此被视为异常葡萄糖耐量。术语“晚期II型糖尿病”包括继发性(抗糖尿病)药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD)的(II型糖尿病)患者。
术语“HbAlc”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbAlc值尤其重要。因为HbAlc的产生基本上取决于血糖含量及红细胞的寿命，所以HbAlc在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbAlc值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6. 5%)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbAlc值达到的平均改善为约1. 0-1. 5%。在所有糖尿病患者中，此HbAlc值降低不足以达到HbAlc < 6. 5%且优选< 6%的所需目标范围。在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示 HbAlc值高于6. 5%、尤其高于7. 0%、甚至更高于7. 5%、尤其高于8%的情况。“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍情况下使用)，还称为“代谢不良综合征”，其主要特征为胰岛素抵抗的综合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002;156:1070-7)。根据 ATP III/NCEP 指导方针(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA Journal of the American Medical Association(2001)285 2486-2497)，当存在三个或多个以下风险因素时，诊断为代谢综合征1.腹部肥胖症，其定义为男性腰围> 40英寸或102cm，和女性腰围> 35英寸或 94cm;或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围彡85cm且女性腰围彡90cm；2.甘油三酯彡 150mg/dL3.男性 HDL-胆固醇 < 40mg/dL4.血压彡 130/85mm Hg (SBP 彡 130 或 DBP 彡 85)5.空腹血糖彡 110mg/dL 或彡 100mg/dL。已验证 NCEP 定义(Laaksonen DE 等人，Am J Epidemiol. (2002) 156 1070-7)。还可由医学分析中及例如 Thomas L(编)“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯及HDL胆固醇。根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg且舒张压(DBP)超过90mm Hg，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes)，则目前推荐收缩压降至低于 130mm Hg且舒张压降至低于80_ Hg的程度。NODAT (移植后新发作的糖尿病)及PTMS (移植后的代谢综合征)的定义密切遵循美国糖尿病协会(American Diabetes Association)关于II型糖尿病诊断标准的定义及国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation, IDF)及美国心脏协会/美国国家心脏、月市及血液研究所(American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡的风险增加有关。已鉴别多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因子的预测因子，包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病及免疫抑制。术语“高尿酸血症”表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学 ^ (American Medical Association)认为 3. 6mg/dL (奴 214ymol/L) M 8. 3mg/dL (奴
1494ymol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。 例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腱及周围组织上形成尿酸单钠或尿酸晶体所产生的病症。在这些组织上形成尿酸盐或尿酸激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通常与所谓的代谢综合征(包括心血管疾病及高血压)相关。本发明范围内的术语“DPP-4抑制剂”是指对酶二肽基肽酶IV(DPP-4)显示抑制活性的化合物。该抑制活性可由IC5tl值表征。DPP-4抑制剂所显示的IC5tl值优选低于ΙΟΟΟΟηΜ， 优选低于ΙΟΟΟηΜ。具体DPP-4抑制剂所显示的IC5tl值低于ΙΟΟηΜ，或甚至彡50nM。DPP-4 抑制剂的IC5tl值一般大于0. OlnM,或甚至大于0. InM。DPP-4抑制剂可包括生物及非生物化合物，尤其非肽化合物。可由文献中已知的方法测定对DPP-4的抑制作用，尤其如申请WO 02/068420或WO 2004/018468 (第34页)(将其全文引入本文作为参考)中所述的方法。 术语“DPP-4抑制剂”还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶形式。术语“治疗”包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及长期疗法。术语“预防性处理”及“预防”可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低该风险。发明详述本发明的方面，尤其药物组合物、方法和用途，涉及上下文定义的DPP-4抑制剂、 第二种和/或第三种抗糖尿病药。在本发明方法和用途中，任选给予第二种以及任选地第三种抗糖尿病药，即DPP-4抑制剂组合第二种以及任选地第三种抗糖尿病药给予，或不组合第二种以及任选地第三种抗糖尿病药给予。在本发明方法和用途中，任选给予第三种抗糖尿病药，即DPP-4抑制剂和第二种抗糖尿病药组合第三种抗糖尿病药或不组合第三种抗糖尿病药给予。在第一个实施方式(实施方式A)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂为以下 DPP-4抑制剂中的任一种式(I)


本发明涉及抗糖尿病药物，其尤其适于治疗或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖症中的一种或多种病症。此外，本发明还涉及预防或治疗代谢障碍和相关病症的方法。所述药物为使用DPP-4抑制剂(优选利拉列汀)的单一治疗或使用DPP-4抑制剂以及第二种和/或第三种抗糖尿病药的组合治疗。