专利名称：组织粘连的治疗的制作方法外科术后粘连具有显著的临床和医学经济相关性，因为，例如，外科术后粘连引起约40%的慢性盆腔疼痛病例和大约20%的不育症病例。实际上，不使用佐药疗法不能预防粘连，并且创伤每分钟都可能引起它们的粘连形成。已经发现许多材料对外科手术粘连的减少有积极作用，所述材料诸如透明质酸钠 /羧甲基纤维素膜、胶原蛋白膜和凝胶，以及纤维蛋白胶。EP1905443描述了施用含有海藻糖的溶液来用于减少和/或预防外科手术期间或之后的粘连。Lee 等人(Japanese Journal of Veterinary Anesthesia & Surgery，第 40 卷， 第19- 页Q009))公开了通过向内脏器官表面上喷洒羧甲基纤维素钠的溶液连同海藻糖溶液来减少在兔模型中实施卵巢子宫切除术之后内脏器官的实验诱发性术后粘连。液体纤维蛋白胶对抗粘连的作用多少是有争论的。许多报道暗示了使用这些液体纤维蛋白胶可能预防术后粘连(例如Brands等人，Chirurg 61(1990) 22~26 ；Lindenberg 等 A, Ann. Chir. Gynecol. 73 (1984) :11-13 ；De Iaco 等人，Fertility and Sterility 62 (2) (94) :400-404 ；Takeuchi 等人，J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 3 (4) (1996) 575-579 ;Martin-Cartez 等人，Surg Today, 2008, 38 (2) :135-40) 然而，其他研究发现， 这些液体纤维蛋白胶在防止粘连形成中没有显著的作用，或在术后粘连并发症之后没有发现作用再现(参见，例如 Marana 等人，Gynecol. Obstet. Invest. 41 (1996) :199-202 和 Gauwerky 等人，Arch. Gynecol. Obstet. 247(1990) :161-166)。最近的比较测试表明，胶原蛋白凝胶、胶原蛋白膜和透明质酸钠/羧甲基纤维素膜有效地减少粘连形成，而液体纤维蛋白胶对于粘连形成的作用类似于对照物。因此，本发明的一个目的是提供一种用于有效减少或预防患者的组织粘连的方法和组合物。发明概述在本发明的第一方面中，提供一种用于减少或预防患者在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连的方法，所述方法包括在所述外科手术或伤口治疗期间对暴露或分离的组织局部施用有效量的含海藻糖干粉。在一个相关方面中，本发明提供一种呈含海藻糖干粉形式的药物组合物，其用于治疗或预防在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连。令人惊讶地发现，当该含海藻糖干粉组合物在外科手术中作为添加剂使用时，术后粘连得以减少或预防。在本发明的第二方面中，提供一种用于减少或预防患者在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连的方法，所述方法包括在所述外科手术或伤口治疗期间对暴露或分离的组织局部施用有效量的干粉纤维蛋白密封剂。在一个相关方面中，本发明提供一种呈干粉纤维蛋白密封剂形式的药物组合物，其用于治疗或预防在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连。在本发明的第三方面中，提供一种用于减少或预防患者在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连的方法，所述方法包括在所述外科手术或伤口治疗期间对暴露或分离的组织局部施用有效量的干粉纤维蛋白密封剂组合物，其中所述干粉纤维蛋白密封剂组合物包含含有纤维蛋白原的第一微粒和含有凝血酶的第二微粒的混合物。在一个相关方面中，本发明提供一种包含含有纤维蛋白原的第一微粒和含有凝血酶的第二微粒的混合物的呈干粉纤维蛋白密封剂形式的药物组合物，其用于治疗或预防在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连。在本发明的第四方面中，提供一种用于减少或预防患者在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连的方法，所述方法包括在所述外科手术或伤口治疗期间对暴露或分离的组织局部施用有效量的干粉纤维蛋白密封剂组合物，其中所述干粉纤维蛋白密封剂组合物包含含有纤维蛋白原的第一微粒和含有凝血酶的第二微粒的混合物，并且进一步包含添加剂材料。在一个相关方面中，本发明提供一种包含含有纤维蛋白原的第一微粒和含有凝血酶的第二微粒的混合物且进一步包含添加剂材料的呈干粉纤维蛋白密封剂形式的药物组合物，其用于治疗或预防在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连。在本发明的第五方面中，提供一种用于减少或预防患者在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连的方法，所述方法包括在所述外科手术或伤口治疗期间对暴露或分离的组织局部施用有效量的干粉纤维蛋白密封剂组合物，其中所述干粉纤维蛋白密封剂组合物包含含有纤维蛋白原和海藻糖的第一微粒和含有凝血酶和海藻糖的第二微粒的混合物。在一个相关方面中，本发明提供一种包含含有纤维蛋白原和海藻糖的第一微粒和含有凝血酶和海藻糖的第二微粒的呈干粉纤维蛋白密封剂形式的药物组合物，其用于治疗或预防在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连。在本发明的第六方面中，提供一种用于减少或预防患者在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连的方法，所述方法包括在所述外科手术或伤口治疗期间对暴露或分离的组织局部施用有效量的干粉纤维蛋白密封剂组合物，其中所述干粉纤维蛋白密封剂组合物包含含有纤维蛋白原和海藻糖的第一微粒、含有凝血酶和海藻糖的第二微粒的混合物，并且进一步包含添加剂材料。在一个相关方面中，本发明提供一种包含含有纤维蛋白原和海藻糖的第一微粒、含有凝血酶和海藻糖的第二微粒的混合物且进一步包含添加剂材料的呈干粉纤维蛋白密封剂形式的药物组合物，其用于治疗或预防在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连。在本发明的第七方面中，提供一种用于减少或预防患者在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连的方法，所述方法包括在所述外科手术或伤口治疗期间对暴露或分离的组织局部施用有效量的干粉纤维蛋白密封剂组合物，其中所述干粉纤维蛋白密封剂组合物包含含有纤维蛋白原的第一微粒、含有凝血酶的第二微粒的混合物，并且进一步包含添加剂材料，其中所述添加剂材料包含多糖或化学修饰的多糖。在一个相关方面中，本发明提供一种包含含有纤维蛋白原的第一微粒、含有凝血酶的第二微粒的混合物且进一步包含添加剂材料的呈干粉纤维蛋白密封剂形式的药物组合物，其中所述添加剂材料包含多糖或化学修饰的多糖，所述药物组合物用于治疗或预防在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间的组织粘连。在第八方面中，本发明提供一种试剂盒，其包含根据本发明的组合物并任选带有分配装置。在第九方面中，本发明提供本发明组合物或其组分在制造用于预防、治疗和/或减轻组织粘连的药物中的用途。W097/44015描述一种基于纤维蛋白原和凝血酶的微粒的干粉纤维蛋白密封剂。这些微粒组合物的进一步优化的制剂描述于共同待审的第12/636，718号的美国申请中，该申请以引用的方式并入本文。在这个美国申请的实施例中，该组分是通过分别喷雾干燥带有海藻糖的纤维蛋白原和带有海藻糖的凝血酶来制备。各产品的主要粒径为最多50 μ m的直径。所述纤维蛋白密封剂(这些组分的掺混物)已被证明是一种易于使用，稳定并且有效的局部止血剂。所述产品可以不经复原就立即使用。一经与诸如血液的含水流体接触， 暴露的活性凝血酶就将暴露的纤维蛋白原转化成不溶性纤维蛋白聚合体。发明详述本发明的第一方面是基于海藻糖存在于粉末组合物中时的新用途的发现。根据本发明的方法在通过对外科手术部位或伤口施用含海藻糖的干粉组合物来减少或预防患者的组织粘连中是有效的。用根据本发明的方法来减少或预防的患者的粘连可以是对器官、 器官一部分或其他组织的粘连或是它们之间的粘连。粘连也可以定义为器官和/或其他组织之间的异常粘着。在本发明的其他实施方案中，在外科手术或伤口治疗期间对暴露或分离的组织局部施用有效量的干粉纤维蛋白密封剂减少或预防了患者的粘连。在本发明的其他实施方案中，在外科手术或伤口治疗期间对暴露或分离的组织局部施用有效量的干粉纤维蛋白密封剂减少或预防了患者的粘连，其中所述干粉纤维蛋白密封剂组合物包含含有纤维蛋白原的第一微粒和/或含有凝血酶的第二微粒的混合物。众所周知，纤维蛋白在减少或预防粘连中起作用。不希望受理论的局限，据信，呈粉末形式的凝血酶和纤维蛋白原的反应(由此干粉溶于少量血液或血浆中等)引起比使用液体纤维蛋白密封剂或纤维蛋白胶时所见更稠密的纤维蛋白层的形成。纤维蛋白的这种稠密屏障增强了抗粘连作用。因为粘连经常抑制包括器官的组织的正常运动，因此被认为是外科手术后的严重并发症。例如，肌腱外科手术之后的粘连可能导致运动障碍。此外，腹腔内的外科手术之后的器官粘连可能引起诸如肠梗阻、疼痛和不孕症的并发症。使用干粉凝血酶制剂和/或干粉纤维蛋白原制剂的情况下，可以将它们作为一套提供，优选和适当的施用装置一起提供。优选的被减少或预防的粘连可能是由妇科生殖外科手术、腹部外科手术、脊椎外科手术和腹腔镜外科手术引起的，但所述组合物不仅可以广泛用于胸廓切开术或剖腹术而且可以用于肝脏外科手术、神经外科手术、有关肌腱或韧带的整形外科手术等，以及用于伤口治疗。根据本发明的制剂的“有效量”是与不进行此施用的对照组相比能够显著地减少或预防患者的粘连形成的任何量。根据另一方面，本发明涉及包含有效量的海藻糖、其同系物、类似物或衍生物的干粉纤维蛋白密封剂/组合物用于生产用于减少或预防患者在外科手术期间或之后的粘连形成的制剂的用途。所述组合物也可以包括至少一种或多种具有润滑性质的多糖、粘多糖、多糖的盐和粘多糖的盐。诸如苯甲基化透明质酸等的粘多糖的化学修饰衍生物也可以存在于所述组合物中。在本说明书中，“组织”指的是诸如皮肤、器官、肌肉、神经、软骨、骨骼的身体组织。 本发明的用于组织粘连预防的干粉可应用于各种动物、哺乳动物物种，最特别地用于人类。海藻糖广泛存在于包括动物、植物和微生物的自然界中。它是含在诸如面包酵母和啤酒酵母的酵母中，并且它是经常在食物中发现的糖类。可以用于本发明的海藻糖的合适类型或异构体包括含水结晶海藻糖、无水结晶海藻糖、无水无定形海藻糖、α，α -海藻糖、α, β-海藻糖(新海藻糖)、β，β -海藻糖(异海藻糖)或其混合物。也可以存在含有羧基、羧甲基纤维素、羧甲基几丁质、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、 褐藻酸、果胶、羧甲基葡聚糖等的多糖。也可以存在包括透明质酸(HA)、肝素、硫酸肝素和硫酸软骨素的粘多糖。作为水溶性盐时，可以使用钠盐、碱金属盐或碱土金属盐。也可以包括组合，诸如羧甲基纤维素和化学修饰的透明质酸。可分别配制含纤维蛋白原和含凝血酶的包含海藻糖的可溶性微粒并且以稳定的干燥形式掺混在一起。随后可以将这种制剂作为适用于伤口治疗和外科手术修复的纤维蛋白密封剂使用。所述纤维蛋白原和凝血酶可以从捐献人的血液中分离得到或通过培养细胞或转基因动物或植物的重组DNA技术来制造。所述纤维蛋白原或凝血酶可以是全长的或其任何活性片段。所述微粒含有的纤维蛋白原的含量可以是约0. w/w至50% w/w，优选约0. 5% w/w至20% w/w，以及5% w/ w至10% w/w，或约6. 5% w/w。所述微粒含有的凝血酶的含量可以是约10至20，000IU/g, 优选约 25 至 1000IU/g,或 100IU/g 至 500IU/g。诸如在微囊情况下，含有活性物的微粒和/或添加剂材料可以是固体或中空的。 包含纤维蛋白原或凝血酶的微粒可以通过本领域已知方法制备，例如按WO 92/18164、WO 96/09814、WO 96/18388或WO 97/44015的描述来制备。这些喷雾干燥和相关的粒子操作工艺使具有限定粒径分布(例如直径最多50μπι)的可溶性蛋白质微囊的生产成为可能。 例如，按那些文献的描述，所述微粒可以可再现的方式来生产，例如，其中90%或以上(按体积计)的尺寸最多30 μ m，例如10至20 μ m。这些粒子的易流动集聚体可以通过将在喷雾干燥器中的空气流动设置调整成逆流，或将多个喷雾器布置成“强制型初级集聚(forced primary agglomeration) ”结构来就地制造，本领域的技术人员对此会有所了解。此等集聚体的直径可以是50 μ m至1000 μ m或100 μ m至500 μ m，或125 μ m至250 μ m。可以分别配制含纤维蛋白原的可溶性微粒和含凝血酶的可溶性微粒并且按WO 03/037303的描述，在喷雾干燥设备内，通过使用多喷嘴喷雾器来掺混在一起。虽然制备干粉制剂的优选方法包括喷雾干燥，但也可以使用其他干燥技术来制备干粉制剂。适当的方法在本领域中是已知的并且包括流化床干燥和冷冻干燥，随后进行微粉化，或喷雾冷冻干燥。必要或希望时，微粒可以使用本领域已知的技术来灭菌。本发明的微粒优选通过喷雾干燥来制备。通常，在喷雾工艺期间使用利用压缩空气的二流式喷嘴；这会引起生成中空微粒。可以使用Niro Mobile Minor喷雾干燥器上的这种喷雾系统来制造的微粒最大粒径0(50，由Sympatec测量)是约30 μ m。本发明的微粒的优选X50值介于5 μ m与50 μ m之间，最优选介于10与20 μ m之间。所述微粒可以是中空的或固体。本发明的第一微粒或第二微粒可以通过喷雾干燥活性组分(例如具有诸如糖类的载体材料的纤维蛋白原或凝血酶)的溶液来制备。一种替代工序包括共喷雾干燥，在该工序中配制活性组分和另一种壁材形成材料，并且喷雾干燥，以得到活性组分被合并到所述粒子中的微粒。在本发明的一个实施方案中，所述干粉组合物包含海藻糖与适用于预防或减少在外科手术期间或之后的粘连的纤维蛋白原。所述纤维蛋白原和海藻糖可以通过在本文中描述的喷雾干燥或本领域技术人员已知的任何其他技术一起合并到复合微粒中。在本发明的一个实施方案中，将包含纤维蛋白原的单独微粒和包含凝血酶的单独微粒与海藻糖掺混，以生产适用于预防或减少在外科手术期间或之后的粘连的干粉组合物。在本发明的一个实施方案中，将固体或中空的含纤维蛋白原的微粒与固体或中空的含凝血酶的微粒并与如本文中描述的添加剂材料以任意顺序掺混，从而产生一种均质掺混物。此种掺混可以使用低剪切掺混或高剪切掺混，或本领域技术人员所知的任何其他技术来进行。所述纤维蛋白原或凝血酶可以是全长的或其任何活性片段。这些片段是已知的； 参见Coller等人，J. Clin. Invest. 89 :546-555 (1992)。虽然纤维蛋白原原料可以是冷冻溶液，但是可以使用在喷雾干燥之前需要复原的冻干粉末。适当的其他蛋白可以是天然存在的或通过培养细胞或转基因动物或植物的重组 DNA技术来制造。所述纤维蛋白原或凝血酶可以是全长的或其任何活性片段。它们可以担当“壁材形成材料”，正如W092/18164中的描述，其中给出了多个实施例。一种优选材料是 HSA(人血清白蛋白)。例如，纤维蛋白原是单独喷雾干燥或是在不同量的诸如HSA(例如比例为1 1、1 3、3 1的纤维蛋白原HSA)的赋形剂和海藻糖存在下喷雾干燥。HSA的其他适当替代物包括表面活性剂，诸如Tween 20、Tween 80、Poloxamer 407或Poloxamer 188。钙离子(例如氯化钙)可以合并到凝血酶原料中。或者，可以将氯化钙添加到加工后的微粒中。在本发明的某些实施方案中，用于本发明的添加剂材料通常具有的平均粒径为 10 μ m 至 1000 μ m，或 100 μ m 至 500 μ m，或 125 μ m 至 250 μ m 或可能为，例如 10 μ m 至 40 μ m。 添加剂可以包含一种材料或可以是材料的混合物。此添加剂材料可以担当活性材料的载体和/或稀释剂。可以具有前面段落中所叙述级别的粒径的粒子的形式存在的添加剂材料包括如下的添加剂生物相容的吸水性和/或水溶胀性材料、多糖、多孔和/或中空的材料。在此类情况下，添加剂材料可以构成组合物重量的约1%、约2%、约3%、约4%、 约 5%、约 6%、约 7%、约 8%、约 9%、约 10%、约 11%、约 12%、约 13%、约 14%、约 15%、约 16 %、约 17 %、约 18 %、约 19 %、约 20 %、约 21 %、约 22 %、约 23 %、约 M %、约 25 %、 约洸％、约27 %、约沘％、约四％、约30 %、约31 %、约32 %、约33 %、约；34 %、约；35 %、 约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、 约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、 约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、 约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、约 75 %、 约 76 %、约 77 %、约 78 %、约 79 %、约 80 %、约 81 %、约 82 %、约 83 %、约 84 %、约 85 %、 约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%、约 91%、约 92%、约 93%、约 94%、约 95%、约 96 %、约97 %、约98 %、约99 %，或之间的任何范围或数值。通常，在此类情况下的组合物将包含至少1 %，或至少5%或至少10% w/w的添加剂材料，并且最多60%、最多70%或最多80%的添加剂材料。因此，添加剂可以组合物的 1% (或 5%或 10%)至 80%，或 (或 5% 或 10%)至 70%，或 (或 5%或 10%) 至60% w/w的含量存在。在本发明的其他实施方案中，添加剂材料通常具有的平均粒径为约IOnm至 10 μ m,并且可以包含一种材料或可以是材料的混合物。在本发明的其他实施方案中，添加剂材料不是固体、可溶性材料。各种材料可以作为添加剂粒子存在，以增强流动性和可润湿性等。材料优选是不溶性或可非常缓慢溶解的。此类材料可以包括葡聚糖聚合物，例如kphadex，不同的粒径均可用；淀粉，包括羟乙基淀粉、支链淀粉衍生物、透明质酸和其酯。纤维素产品，诸如微晶纤维素(Avicel级)、甲基纤维素、羧甲基纤维素、微细纤维素或羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和可以单独或以混合物使用的其他材料，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。同样，担当载体的适当添加剂材料包括聚乙二醇(PEG)，优选具有约1000的分子量；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，优选具有约50，000的平均分子量 ’聚(丙烯酸)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇(PVA)、聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)、聚 (环氧乙烷)和葡聚糖，通常具有约40，000的平均分子量。其他适当的添加剂材料可以是可溶性的，诸如包括单糖和二糖的糖类，包括乳糖、 乳糖一水化物、无水乳糖、蔗糖、麦芽糖、无水麦芽糖、果糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇，或当含有纤维蛋白原和/或凝血酶的微粒中的载体材料不包含海藻糖时，包括海藻糖本身。适当的低聚糖包括单独的或以组合物形式的糊精、硫酸葡聚糖、支链淀粉、透明质酸和其盐。在本发明的其他实施方案中，添加剂是一种高度多孔和高度可溶性的交织丝状晶体，例如，山梨糖醇和/或甘露醇的交织丝状晶体。此类材料是以PARTECK SI和PARTECK M(Merck KGaA,Darmstadt,Germany)的名称出售。这些等级具有高的吸附容量并且因此适于与本发明的干粉纤维蛋白密封剂粉末组合物掺混，从而产生一种新型的粉末，它通过使血液浸透所涂覆的粉末床层来降低起尘并且增强所述干粉纤维蛋白密封剂的可润湿性、溶解性和性能，并且因此避免在所述粉末界面处的单独凝结。必要或希望时，本发明的微粒可以灭菌。适当技术的实例为无菌处理、电子束照射、Y-射线照射和环氧乙烷。添加剂材料可以作为单一组分或以组合形式存在于本发明的组合物中，并且可以存在于原料中，或在掺混在一起之前添加到喷雾干燥凝血酶或纤维蛋白原中，或添加到最终掺混物中并经历进一步掺混。此种掺混可以使用低剪切或高剪切掺混、机械化学键接、杂化作用或本领域技术人员所知的任何其他技术来进行。虽然本发明的纤维蛋白密封剂中的微粒的组分优选是水溶性的，并且微粒优选是通过喷雾干燥适当的溶液而获得，但是可获得的微粒可以是自由流动、离散并且大体上干燥或无水的，残留的含水量优选不大于约8% w/w或约5% w/w，最优选不大于约3% w/w0 这意味着根据本发明的纤维蛋白密封剂的化合物并不是直到它们(例如)通过与伤口部位的液体进行接触而被润湿时才活化。活性组分因此可以作为干燥混合物来递送，尽管也设想过不同微粒的独立应用。含有活性物的微粒优选是无定形的或在室温(例如25°C)下呈玻璃态，以便稳定所截留的蛋白质以及使活性物处于如此迅速溶解的状态。按差示扫描量热法或调制差示扫描量热法的测量，含有活性物的微粒组合物优选呈现出大于约25°C，或约30°C，或约40°C，或约50°C或以上的玻璃化转变温度。添加剂材料也可以是无定形的或在室温(例如25°C )下呈玻璃态以便处于迅速溶解的状态。按差示扫描量热法或调制差示扫描量热法的测量，添加剂材料优选呈现出大于约25°C，或约30°C，或约40°C，或约50°C的玻璃化转变温度。此玻璃态组合物使组合物能在环境温度或室温下(例如25°C)长期贮存，例如大于3个月或大于6个月，而不使活性显著地损失。添加剂材料也可以是结晶的或无定形状态，但也可以是自由流动、离散并且大体上无水的，残留含水量优选不大于5% w/w，最优选不大于3% w/w。粉末组合物可以使用共同待审的申请PCT/GB2009/051714的粉末递送装置来施用，所述申请以引用的方式并入本文。现仅通过说明方式参考以下实施例来描述本发明。实施例1本研究探究根据本发明的粉末在猪肝脏伤口模型中的作用。也考查组织对应用包含海藻糖的纤维蛋白密封剂的反应，并且也将使用所述纤维蛋白密封剂的组织反应和止血与Tisseel ( 一种市售的液体应用纤维蛋白密封剂)相比较。研究材料按共同待审的第12/636，718号美国申请中的描述来制备干粉纤维蛋白密封剂。 简单地说，制备纤维蛋白原(ZLB，Marburg，Germany)和海藻糖(Pfanstiehl，Waukegan，IL， USA)的中空球状粒子。所述粒子中的纤维蛋白原的浓度是12% (w/w) 0将凝血酶(SNBTS，Glasgow, Scotland)和海藻糖喷雾干燥以获得中空的粒子。凝血酶是以每克粒子1000IU的浓度存在。将所述粒子以1 1的比例掺混；所得粉末具有 6% w/w浓度的纤维蛋白原和500IU/克的粉末。此掺混物称为本发明粉末。制备本发明粉末并且做好应用准备，同时购买Tisseel并且按照供应商的操作指南制备。动物使用一头体重为45kg的雌性大白猪/长白猪杂交猪。实验方案将本发明粉末和Tisseel应用于肝脏活检伤口部位。外科手术方案使用透热疗法进行中线剖腹术，以暴露出肝脏的腹侧面。横切在肝脏和隔膜之间的背部肝韧带以允许肝脏的末端运动。将所述肝脏的左外叶提起并且从腹中取出放在湿纱布上。调节IOmm点啄活检工具以切割4mm深度。在所述肝脏左叶的实质表面进行六次点啄活检，每次一个，使在各活检部位边缘之间至少有3cm的正常组织。除去点啄活检组织以在所述肝叶表面留下10mmX4mm坑状缺口。一旦除去所述组织，用预先称重的纱布从所述部位以每分钟一片纱布的速率收集血液。将纱布称重以确定所述部位三分钟的流血速率。 然后根据实验方案治疗所述部位并且用纱布继续收集5分钟或直到止血。一旦在左叶上造成并治疗6个部位，就将左叶放回它在腹膜腔内的原始位置并且将中叶提起并从腹中取出放在湿纱布上。在肝脏中叶的5个部位进行同样的程序。一旦所有活检部位的所有外科手术程序完成并且实现满意的止血，就将500ml无菌盐水冲洗肝脏表面进入腹膜腔。将剖腹术的腹膜和内部肌肉层用半圆非致外伤针上的2/OVicryl缝线缝合。将剖腹术的外部肌肉和皮肤切口用半圆切割针上的2/OProlene缝线缝合。缝合的剖腹术部位用Cicatrin粉末治疗并且用Opsite全面喷涂。将受试者从麻醉剂中恢复，除管并且放回动物房舍。监测受试者14天的任何不利的临床征象。结束将受试者预先用药治疗并且麻醉。在髂窝齐平处开始中线剖腹术切割并且就近延伸以露出肝脏表面和手术部位。记录肉眼可见的观察结果。将所述肝脏的左叶和中叶完全除去。结果临床在术后监测期间没有注意到不利的临床征象，在此期间所有生理机能表现正常。肉眼检查在剖腹术结束时，腹膜缝合线内面(internal aspect)与下方的肠、网膜或脾脏之间没有粘连。然而，从所述肝叶的叶顶到同侧腹膜存在粘连，这种粘连延展到所述手术程序期间已经操作的整个肝脏表面上。中叶和左外叶沿中叶覆盖左外叶的接合处粘连在一起。 这些粘连的大部分(除了中叶叶顶的部位外)全部容易通过轻柔的手指按压来解除。有两个部位似乎与所治疗的活检部位一致，它们更难以分离，这些区域之一粘连相当严重以致在分离期间撕裂肝脏。与所治疗的活检部位一致的其他部位主观上比肝实质区域的周围更容易分离。还有一块似乎是治疗材料，其在粘连分离期间从它的粘着物除去。所有伤口部位呈现良好的闭合并且特征是肝叶实质表面中的小凹坑。所述活检缺口边缘似乎没有明显的发炎并且不存在肝脏表面上存在治疗材料的肉眼可见的迹象。在三个部位上都有不透明膜状材料的区域，它们似乎呈纤维状并且粘着于活检缺口。在隔膜的内表面上有两个区域， 它们显示似乎是粘着于所述隔膜并且由不透明膜状纤维组织围绕的一定量的治疗材料。已惊讶地发现，Tisseel与本发明粉末之间的粘连存在差异。在所有Tisseel治疗的部位中，在填充材料与上方的隔膜或肝叶之间存在强力的粘连。一个部位处如此的强力以致分离引起伤口部位损失一些填充材料并且再次出血。比较而言，用本发明粉末治疗的所有部位中除一个以外，虽然在靠近治疗部位的未手术的肝脏表面与上方的隔膜之间存在粘连，但是治疗部位本身与上方的隔膜之间全部没有粘连，即便在一个病例中显示出了增强的发炎反应。实施例2材料和方法由于公开的数据和自有的经验，将兔用于本研究。将来自实施例1的本发明粉末和kprafilm(不包括Genzyme，一种市售的抗粘连产品)与用作对照的未治疗的组织相比较。测试的所有材料根据制造商的操作指南来贮存和应用。外科手术程序外科手术是由穿戴帽子、面罩和无菌手套的外科医生，使用无菌技术来进行。首先将器具通过高压灭菌法来灭菌，而随后各动物手术之间用在乙醇中的氯己定 (chlorhexidine)来清洗。 进行腹部全厚度中线切割并且用组织钳收起伤口边缘。 定位到一侧的子宫角并且从腹腔提起以便易于接近。 将测量为^mmX3mm的长方形模板放置在所述子宫角上，并且将表面用特制的锯齿状金属刮刀刮十次(各方向5次)以造成损伤。 然后将测量为24mmX3mm尺寸的模板放置在同侧腹膜壁上并且如上所述造成损伤。 在未治疗的对照部位情况下，使两个伤口接近并且用两个5/Oprolene缝线固定，在损伤区域每端一个。在所治疗的部位情况下，在接近和固定之前将测试物品应用到损伤部位之间。 然后，在相对的子宫角上进行类似的程序。 完成时，用间断2/Ovicryl缝线将腹部肌肉缝合，同时使用第一连续表皮下3/0 丝缝线接着间断2/0丝缝线将皮肤缝合。结束手术后14天，使用过量巴比妥盐对所有受试者实施安乐死。将两个手术部位连同邻近的相关组织从各受试者中切除，并且将这些样品放入10%中性缓冲甲醛生理盐水中以硬化。结果在用本发明粉末治疗的动物中，两个损伤表面存在明显的分离，以使得这些表面彼此独立地愈合。S印rafilm处理的样品也是如此。根据组织学结果(未展示)，发现本发明粉末可以减少或预防术后粘连。本发明提供适用于在外科手术期间或之后或在伤口治疗期间治疗或预防组织粘连的干粉组合物。所述干粉组合物可以含有海藻糖。所述干粉组合物可以是含有纤维蛋白原和/或凝血酶的纤维蛋白密封剂组合物。