专利名称：用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯烷酮的制作方法图I显示了改变罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比对来自TTS的罗替戈汀释放的影响。API=活性药物成分(罗替戈汀)；PVP=聚こ烯吡咯烷酮。“规格(specification)”是指现有的Neupro 罗替戈汀贴剂的产品规格说明。图2显示了含有不同量的PVP (罗替戈汀PVP重量比为9:2、9:3和9:4)的罗替戈汀贴剂在室温9个月以后的物理稳定性。图3显示了含有不同量的PVP (罗替戈汀PVP重量比为9:3和9:4)的罗替戈汀贴剂在室温15个月以后的物理稳定性。图4显示了含有不同量的PVP (罗替戈汀PVP重量比为9:3和9:4)的罗替戈汀贴剂在室温19个月以后的物理稳定性。发明详述聚こ烯吡咯烷酮(PVP)是由单体N-こ烯基吡咯烷酮制成的聚合物。它会增加有机硅粘着剂的粘结力。聚こ烯吡咯烷酮的分子量可以是在2，000至2，500, 000道尔顿(g/mol)(作为重量平均值给出)的范围内，在一个实施方案中，在700000至1，500，000道尔顿的范围内，在另ー个实施方案中，在1，000，000至1，500，000道尔顿的范围内。不同等级的PVP是可商业得到的,例如从德国的BASF Aktiengesellchaft of Ludwigshafen在例如Kollidon的名称下得到。例如，下述等级的Kollidon是水溶形式的PVP :K_12PF (分子量=2, 000-3, 000) ;K-17PF (分子量=7，000-11，000) ;K_25 (分子量=28，000-34，000) ;Κ_30(分子量=44，000-54，000);和 K-90F (分子量=1，000，000-1，500，000)。在一个优选的实施方案中，聚こ烯吡咯烷酮的分子量是在28，000至1，500，000道尔顿(g/mol)的范围内。特别优选的是Kollidon等级K-25、K-30和K-90F。从以前的实验已知，PVP会减少含有罗替戈汀的透皮递送系统的跨亲脂膜的药物释放。已经令人惊讶地发现，罗替戈汀/PVP重量比从约9:2至约9:6(在一个实施方案中，约9:4)的变化，对药物皮肤渗透仅具有非常小的影响，但是对贴剂的物理稳定性具有非常显著的影响。本发明是基于下述发现，当在特定重量比使用罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮时，聚こ烯吡咯烷酮能够通过防止罗替戈汀结晶来使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化。因而，本发明在ー个方面涉及用于使非结晶形式的罗替戈汀在分散剂中的固体分散体稳定化的聚こ烯吡咯烷酮的用途。根据本发明，当以在下述范围内的罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比使用两种组分时，发现聚こ烯吡咯烷酮会使在固体分散体状态中的非结晶性的罗替戈汀稳定化约9:3. 5至约9:6，在另ー个实施方案中，约9:3. 5至约9:4. 5，在另ー个实施方案中是9:4。在另ー个方面，本发明涉及ー种包含罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮的固体分散体，其中罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比的范围是约9:3. 5至约9:6，在另ー个实施方案中，9:3. 5-9:4. 5。在另ー个实施方案中，所述固体分散体包含重量比为9:4的罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮。技术人员会理解，本发明也包括上述重量比的任意倍数。也就是说，9:4的罗替戈、汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比也包括例如18:8的重量比，9:3. 5的罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比也包括例如13. 5:5. 25的重量比。本文使用的术语“稳定化”是指，由于防止罗替戈汀结晶，在固体分散体中的非结晶形式的罗替戈汀在确定的条件下維持特定的时间段。具体地，预期在室温或不超过25°C的温度的贮存下，稳定至少2年。这意味着，在室温在密闭容器中贮存24个月以后，基于固体分散体中的罗替戈汀的初始量，在固体分散体中的罗替戈汀的结晶程度应当不超过10%，更优选地应当不超过5%，最优选地应当不超过2% (在本文中使用的所有百分比是重量百分比，除非另外提供)。在一个实施方案中，非结晶形式的罗替戈汀是无定形的罗替戈汀。本文使用的术语“固体分散体”表示由分散剂和分散相组成的相对稳定的系统，所述分散相与所述分散剂不混溶。所述固体分散体的分散剂可以是任意固体或半固体半滲透性的基于有机硅的聚合物或共聚物，或在另ー个实施方案中，所述分散剂是丙烯酸酯。所述分散剂会为固体分散体提供足够的活性和稳定性以及足够的罗替戈汀释放。通常，该聚合物将是压敏胶(PSA)或这样的粘着剂的混合物。在一个实施方案中，所述分散剂包含至少ー种具有下述复数粘度的粘着剤40-250MP (兆泊，即 100 万泊；1P (泊)对应着 lg/ (cm*s)或 O. lkg/ (m*s)，即 O. lPa*s)，在另ー个实施方案中，50-200MP，在另ー个实施方案中，60-150MP，在另ー个实施方案中，所述复数粘度是70-120MP。令人惊讶地发现，当上限复数粘度低于250MP、且最优选地低于200MP时，可以实现固体药物分散体的足够的物理长期稳定性。在另ー个实施方案中，所述分散剂包含至少ー种具有下述复数粘度的第二粘着剂1-10MP，在另ー个实施方案中，I. 5-5MP，在另ー个实施方案中，2-3MP。在一个实施方案中，所述粘着剂混合物的复数粘度是5-25MP。在另ー个实施方案中，所述粘着剂混合物的复数粘度是6-20MP。在另ー个实施方案中，所述粘着剂混合物的复数粘度是7-15MP，在另ー个实施方案中，8-12MP。在ー个另外的实施方案中，所述固体分散体(其包含作为分散剂的粘着剂混合物和在分散相中的罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮)的复数粘度是5-15MP，在另ー个实施方案中，6-15MP，在另ー个实施方案中，8-15MP，在另ー个实施方案中，10-12MP。使用Stress Tech流变仪(RE0L0GICA Instruments AB或其它厂商)来测定复数粘度，所述流变仪配有板/板測量系统(d=25mm)和能够在15-110°C之间调节温度的温度调节器。在O. lrad/s的振荡频率和30°C，在实验材料的线性粘弾性区中进行所有流变学实验。根据各个样品的复数粘度，使用下述參数a)具有40-250MP的复数粘度的粘着剂样品膜的厚度约2mm ;应变(stain):5% ；缺ロ 1. 5mm ;和b)具有1-10MP的复数粘度的粘着剂样品膜的厚度约3mm ;应变1% ;缺ロ 2. Dmnin在另ー个方面，本发明涉及ー种固体分散体，其包含作为分散剂的粘着剂混合物和在分散相中的罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮，其中所述固体分散体在50g/m2的厚度时具有3-16N/50mm的剥离粘着力，在另ー个实施方案中，4. 5_14N/50mm，在另ー个实施方案中，6-12N/50mm，和/或在150g/m2的厚度时具有14_26N/50mm的剥离粘着力，在另ー个实施方案中，16_24N/50mm，在另ー个实施方案中，17_23N/50mm，在另ー个实施方案中，约20. 1N/5Ommη使用拉伸试验机器(ZWICK/ROELL Ζ2. 5或其它厂商)来测定剥离粘着力。将样品安装在由铝制成的合适的试验板上，并在剥离之前保持lOmin。所述样品膜具有50g/m2或150g/m2的厚度。以300mm/min的剥离速度和90°的剥离角度，在室温进行所有測量。在另ー个方面，本发明涉及ー种固体分散体，其包含作为分散剂的粘着剂混合物和在分散相中的罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮，其中所述固体分散体具有20-150min的静态剪切粘着力，在另ー个实施方案中，25-100min，在另ー个实施方案中，30-80min，在另ー个实施方案中，所述静态剪切粘着力是40-60min。使用以DIN标准方法EN 1943:2003-01 “胶带，在静载荷下的剪切力的测量(Adhesive tapes, measurement of the shear force under static load)，，为基础的方法，測定静态剪切粘着力。简而言之，为了測定剪切力，将样品膜的确定的面积(12mm X 12mm)粘在由V2A钢制成的试验板上，并在纵向方向以恒定压カ滚2次(滚筒质量=5kg，宽度=2. 5cm)，每次约I秒。此后，将试验板垂直放置，将标准重物(1000±5g)连接在样品的游离末端。測量至样品粘着密封失败时的时间，即至重物下坠时的时间。在23±2°C和50±5%相対湿度(RH)，进行所有測量。此前，使样品在这些标准条件下平衡至少24h。在本发明中使用的粘着剂应当优选地是药学上可接受的，其含义是，它们是生物相容的、对接受者的皮肤不致敏且无刺激。用于本发明中的特别有利的粘着剂应当另外满足下述要求I.在正常温度变化下，在有湿气或出汗存在下，保持粘着和共粘着性质；和2.与罗替戈汀以及与其它赋形剂的良好相容性。尽管不同类型的压敏胶可以用于本发明中，优选地使用具有低药物和低水吸收能力的亲脂粘着剤。优选地，所述粘着剂具有这样的溶解度參数，它们低于罗替戈汀的溶解度參数。这样的优选的压敏胶是胺相容的有机硅型压敏胶。在一个优选的实施方案中，所述分散剂包含至少ー种有机硅压敏胶，且优选至少ー种高粘性和至少ー种中粘性有机硅压敏胶的混合物。特别优选的压敏胶属于形成可溶性的多缩合的聚ニ甲基硅氧烷(PDMS)/树脂网络的类型，其中所述羟基用例如三甲基甲硅烷基(TMS)帽化。优选的这类粘着剂是由DowCorning生产的BIO-PSA有机硅压敏胶，特别是Q7-4201和Q7-4301性质(qualities)。但是，也可以使用其它有机硅粘着剤。已经将粘性定义为，能使粘着剂在轻压下在短暂接触后与另ー种材料的表面形成粘结的性质(參见例如“Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an InvertedProbe Machine”，ASTM D2979-71(1982);H. F. Hammond in D. Satas“Handbook of PressureSensitive Adhesive Technology，，(1989)，第 2版，第 4 章，Van Nostrand Re inhold, NewYork,第 38 页)。有机娃压敏I父的中粘性表不，与另一种材料的表面的立即粘结比闻粘性有机娃粘着剂更弱。中粘性粘着剂的平均树脂/聚合物比率是大约60/40，而高粘性粘着剂的该比率则是大约55/45。技术人员已知，胶带和流变学性质受到树脂/聚合物比率的显著影响(K. L. Ulman 和 R. P. Sweet “The Correlation of Tape Properties andRheology，，(1998)，Information Brochure, Dow Corning Corp.，USA)。包含高粘性和中粘性有机硅型压敏胶(其包含聚硅氧烷树脂)的混合物是有利的，因为它们会提供良好粘着力和微小冷通量之间的最佳平衡。过度的冷通量可能是不利的，因为它会导致太软的固体分散体。优选地，这些混合物中的高粘性与中粘性有机硅型压敏胶的重量比是1:1。但是，这不排除采用任意其它重量比。经证实，前述Q7-4201 (中粘性)和Q7-4301 (高粘性)性质的混合物对于根据本发明的固体分散体的制备而言是特别有用的。形成分散剂的固体或半固体的半滲透性的聚合物必须满足下述要求I.游离碱形式的罗替戈汀的足够的溶解度和渗透性。2.质子化形式的罗替戈汀的不渗透性。 在一个实施方案中，罗替戈汀(没有稳定剂)在分散剂中的溶解度是约5wt_%或更低，在另ー个实施方案中，约3wt_%或更低。在另ー个实施方案中，罗替戈汀(没有稳定剂)在分散剂中的溶解度是约2wt-%或更低，在另ー个实施方案中，它是约0. lwt-%或更低。所述固体分散体的分散相包含非结晶形式的罗替戈汀和稳定剂(例如聚こ烯吡咯烷酮)和任选的其它药学上可接受的赋形剂(诸如滲透增强剂和抗氧化剂)。在一个实施方案中，所述稳定剂选自聚こ烯吡咯烷酮，在一个优选的实施方案中，选自水溶性的聚こ烯吡咯烷酮。聚こ烯吡咯烷酮和こ酸こ烯酯的共聚物、聚こニ醇、聚丙ニ醇、甘油和甘油的脂肪酸酯或こ烯和こ酸こ烯酯的共聚物，也可能被考虑用于这样的用途。合适的渗透增强剂可以选自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酷、脂肪酸酰胺、甘油或它的脂肪酸酷、N-甲基吡咯烷酮、萜类诸如柠檬烯、[α]-菔烯、[α]_松油醇、香芹酮、香芹酚、柠檬烯氧化物、菔烯氧化物、1，8-按叶醇，最优选抗坏血酸棕榈酸酷。合适的抗氧化剂是焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯和DL-α生育酚。除非另外特别指出，在本发明的上下文中和在本申请的权利要求书中对罗替戈汀的任何提及，都是指处于它的游离碱形式的罗替戈汀。但是，在某些情况下，在罗替戈汀制品中可能含有痕量的盐酸罗替戈汀，但是这些痕量通常不超过5wt-%(基于游离碱的量)。更优选地，盐酸盐杂质的含量应当小于2wt-%,甚至更优选地小于lwt-%,最优选地,在本发明中使用的罗替戈汀含有小于O. lwt-%的盐酸盐杂质或根本没有盐酸盐杂质。可以用于減少罗替戈汀的盐形式的量的其它步骤是，在制备固体分散体之前，分离出固体形式的罗替戈汀的游离碱形式。通过在生产固体分散体的过程中通过中和酸加成盐在原位生产罗替戈汀的游离碱，离子化的药物形式的某些残余物会保留下来(通常>5wt_%，最高大约lOwt-%)。因此，游离碱形式的这种原位制备通常不适合用于实践本发明。本领域技术人员会理解，罗替戈汀以不同的异构形式存在。因而还必须理解，任意単一异构体或不同异构体的混合物可以用于本发明中。因此，可以使用罗替戈汀的S-或R-对映异构体或外消旋物或任意其它对映异构混合物。在本发明的一个实施方案中，固体分散体的水含量小于O. 4wt_%,在另ー个实施方案中，它小于O. 2wt_%,这是相对于总贴剂基质而目。在一个实施方案中，在本发明中使用具有约100万Da的分子量的闻分子量聚こ烯吡咯烷酮(PVP)。具有这些高分子量聚维酮等级的罗替戈汀混合物导致药物在室温的高固定化程度。但是，具有在约9:3. 5至9:6范围内的重量比的罗替戈汀/PVP的混合物的玻璃化温度足够低，以实现在皮肤温度时足够高的药物释放。在一个实施方案中，该范围是9:3. 5至9:4. 5，在另ー个实施方案中，所述重量比是约9:4。尽管不希望受理论的约束，据信，游离的罗替戈汀以分子状态分散在分散剂(夕卜相)中，并且通过形成内相或微型贮库，使非结晶形式的罗替戈汀与PVP可逆地结合。在ー个实施方案中，非结晶形式的罗替戈汀是无定形罗替戈汀。稳定的固体药物分散体的ー个优点是，它可以显著减少经常由药物在适用于透皮递送的聚合物中的低溶解度造成的限制。这不排除且通常甚至暗示，某部分罗替戈汀以它的饱和浓度溶解在固体分散体的分散剂中。本文使用的术语“微型贮库”应当理解为颗粒状的、空间上和功能上分离的隔室，其由罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮的混合物组成，它们分散在固体分散体的分散剂中。在一个实施方案中，所述固体分散体的每cm2表面含有IO3-IO9个微型贮库，在另ー个实施方案中，这是在IO6-IO9个微型贮库/cm2的范围内。微型贮库的最大直径小于固体分散体的厚度，优选地最大至固体分散体厚度的85%，特别优选地为固体分散体厚度的5-74%。对于50 μ m的示例性固体分散体厚度，这对应着在优选最大至约40-45 μ m的范围内的微型!)&库的最大直径。本文使用的术语“最大直径”应当理解为，微型贮库在一个维度(x-、y_或Z-维度)的最大直径。技术人员显而易见，在球形直径的情况下，最大直径对应着微型贮库的直径。但是，在不是球形的微型贮库(即具有不同的几何形式)的情况下，x->y-和Z-维度可能相差很大。在本发明的一个特别优选的实施方案中，分布在固体分散体中的含有罗替戈汀的微型贮库的平均直径是在固体分散体厚度的下述范围内1_40%，甚至更优选1-20%。对于 50 μ m的示例性固体分散体厚度，这对应着在优选O. 5-20 μ m的范围内的微型贮库的平均直径。本文使用的术语“平均直径”被定义为，所有微型贮库的X、J、Z-平均直径的平均值。通过固体分散体的固体含量和粘度，可以调节靶粒度。通过用光学显微镜(DM/RBE型Leica显微镜,其配有Basler A113C型照相机)检查固体分散体的表面，可以确定微型贮库的最大和平均直径以及单位固体分散体表面积内的微型贮库数目。使用200x放大率的显微镜，通过偶然偏振光分析，进行所述测量。使用软件Nikon LuciaDi 4. 21版，进行图像分析，得到每个样品的平均和最大直径。在特别优选的实施方案中，所述固体分散体代表自粘着基质，诸如透皮治疗系统的自粘着基质。因而，在另ー个方面，本发明涉及上述的固体分散体用于制备透皮治疗系统的用途，所述透皮治疗系统包含所述固体分散体作为自粘着基质。在另ー个方面，本发明涉及一种透皮治疗系统，其包含如上所述的固体分散体作为自粘着基质。 本文使用的术语“透皮治疗系统”(TTS)表示基质型贴剂，其至少在它的中央部分具有连续的自粘着基质，所述基质由上述的固体分散体形成。这样的贴剂由村里层、自粘着基质和在使用前去除的保护箔或片组成。所述衬里层对自粘着基质的组分是惰性的。它是罗替戈汀不可透过的膜。这样的膜可以由聚酷、聚酰胺、聚こ烯、聚丙烯、聚氨酷、聚氯こ烯或前述材料的组合组成。这些膜可以被铝膜或铝蒸汽包被，或可以不被包被。衬里层的厚度可以是10-100μπι，优选15-40 μ m。由上述的固体分散体形成的自粘着基质层可以具有下述涂层重量50_150g/m2，优选50-75g/m2，最优选地是50g/m2±5%。偶然地，在有些贴剂的粘着基质中可以观察到少量很小的斑点或气泡。它们是穿过粘着基质中的小孔可以看到背衬膜的小区域，因而被称作“无基质斑点”。一般而言，这些斑点不会出现，此外，它们即使发生，也对这些贴剂的药物性质没有任何影响。在一个特别优选的实施方案中，所述自粘着基质不含有颗粒，所述颗粒可以吸引罗替戈汀的盐到TTS/皮肤界面上。可以吸引罗替戈汀的盐到TTS/皮肤界面上的颗粒的实例包括ニ氧化硅。这种可以吸附罗替戈汀的盐的颗粒，可以代表药物的游离碱形式的扩散屏障，且可能导致通道的形成，所述通道诱发质子化形式的罗替戈汀对自粘着基质的某种滲透性，这是不利的。优选地，所述TTS含有小于lwt-%的无机硅酸盐，最优选地，它完全不含有无机硅酸盐。所述保护箔或片将在即将使用前(即在即将使TTS接触患者的皮肤之前)除去。所述保护箔或片可以由聚酷、聚こ烯或聚丙烯组成，其可以被铝膜或铝蒸汽或氟聚合物包被，或可以不被包被。通常，这样的保护箔或片的厚度范围是50-150 μ m。为了促进所述保护箔或片的除去(当希望施用TTS吋)，所述保护箔或片可以包含具有重叠边缘的分开的保护箔或片，这类似于大多数常规硬膏剂使用的种类。在一个实施方案中，所述TTS具有O. 5-50cm2的基底表面积，在另ー个实施方案中，为约l-50cm2，在另ー个实施方案中，为约5-50cm2。在另ー个实施方案中，所述TTS具有10-40cm2的基底表面积，在另ー个实施方案中，为约10-30cm2，在另ー个实施方案中，为约20-30cm2。不言而喻，具有约20cm2表面积的装置在药理学上等同于且可以替换为2个IOcm2装置或4个5cm2装置，所述装置在每cm2内具有相同的药物含量。因而，本文指出的表面积应当理解为，表示同时施用给患者的所有装置的总表面。提供和施用ー个或几个TTS，具有胜过ロ服疗法的药理学优点，即主治医师可以相对快速地且准确地滴定(titrate)单个患者的最佳剂量，例如通过简单地増加施用给患者的装置的数目或大小。因而，在仅约3周的时间段以后，经常可以确定具有低副作用的最佳个体剂量。罗替戈汀在TTS中的优选含量是在O. 1-3. 15mg/cm2的范围内。更优选的是0.4-L5mg/Cm2和0.2-L0mg/Cm2。如果需要7天贴剂，将通常需要更高的药物含量。已经发现，在约O. 4-0. 5mg/cm2的范围内的罗替戈汀含量是特别有利的，因为它会提供在每天ー次的TTS中含有的药物的最佳用法，即在施用后的TTS中仅存在非常小的残余药物含量。在一个特别优选的实施方案中，罗替戈汀含量是O. 45mg/cm2。使用这样的TTS在24小时内施用的表观剂量通常是40-50%，且可以在个体内高达80-90%的TTS中最初含有的药物量。通常，可以相应地调节TTS中的罗替戈汀含量，以便提供多天TTS的合适通量。通过下述生产方法，可以制备TTS，所述生产方法包括制备包含罗替戈汀的固体分散体(即自粘着基质)，包被，干燥或冷却，并分层，以得到待包装品(bulk product)，通过切割将所述层板切成贴剂单元，并包装。在制备以后，包含罗替戈汀的固体分散体含有以低的程度处于溶解形式，主要处于无定形形式罗替戈汀。但是，为了制备固体分散体，可以使用罗替戈汀的2种结晶形式(即多晶型I或多晶型II)中的任一种作为原料。下面更详细地描述了生产方法。在制备以后得到的TTS中的水含量通常足够低，使得在TTS的制备过程中不需要蒸发水。通常，新制备的贴剂中的水含量低于2wt-%，在另ー个实施方案中，更优选lwt-%或更低，在另ー个实施方案中，O. 6wt-%或更低，这取决于药物/PVP重量比。在一个特别优选的实施方案中，所述TTS是基于有机硅的透皮治疗系统，其包含至少ー种高粘性和至少ー种中粘性的胺相容的有机硅压敏胶的混合物(作为主要粘着组分)、约O. 1-3. 15mg/cm2的游离碱形式的罗替戈汀(作为活性成分)和聚こ烯吡咯烷酮，其中罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比的范围是9:3. 5至9:6。在一个优选的实施方案中，罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮被包含在所述基于有机硅的透皮治疗系统的多个微型贮库中。在另ー个方面，本发明涉及前述透皮治疗系统作为药物的用途。在一个优选的实施方案中，所述药剂被用于治疗疾病,所述疾病对诸如罗替戈汀等多巴胺受体激动剂的作用敏感。可以治疗的疾病包括帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁症、不宁腿综合征和疼痛。另外，所述药物可以用于治疗或预防多巴胺能神经元损失。应当理解，在本申请的上下文中，术语“治疗”意在指示症状的治疗或减轻。所述治疗在性质上可以是治疗性的或预防性的。在下面的非限制性实施例中，将更详细地解释本发明及其最佳实现方式。
在搅拌的同时，将聚こ烯吡咯烷酮(Kollidon 90F) (5g)加入14. 8g无水こ醇中，并让溶液溶胀。在溶胀以后，搅拌该混合物，直到聚こ烯吡咯烷酮完全溶解。在聚こ烯吡咯烷酮完全溶解以后，加入10%w/w焦亚硫酸钠水溶液(O. 022g)、0. 05g抗坏血酸棕榈酸酯和O. 124g全消旋-α-生育酚。搅拌该混合物，直到得到澄清的PVPこ醇溶液。PVP-罗替戈汀-溶液将上述的PVPこ醇溶液(15. 998g)溶解于无水こ醇(42. 33g)中，并在搅拌的同吋，将所述混合物加热至30-40°C。然后，将(_)-5，6，7，8-四氢_6_[丙基-[2-(2-噻吩基)こ基]-氨基]I-萘酚(罗替戈汀，18g，多晶型I)加入该溶液中。搅拌该混合物，并加热至50-60。。。混合105.75g胺耐受的高粘性有机硅粘着剂(BIO-PSA Q7-4301，生产商为Dow Corning)(在庚烷中的70wt_%溶液)、105. 72g胺耐受的中粘性有机硅粘着剂(BIO-PSA Q7_4201，生产商为 Dow Corning)(在庚烷中的 70wt_% 溶液)、63. 54g 上面得到的PVP-罗替戈汀-溶液，搅拌所有组分，直到得到同质分散体。使用合适的手术刀，将所述分散体涂布在合适的氟聚合物包被的聚酯释放衬垫(例如SCOTCHPAK㊣9744)上，在干燥箱中在高达80°C的温度连续去除溶剂约30min，得到含有药物的粘着基质，其具有50g/m2的涂层重量。用聚酷-型衬里箔(backingfoil)(例如Hostaphan MN19),将干燥的基质膜分层。在氮流下，以希望的尺寸(例如10cm2、20cm2、30cm2)，从整个层板中冲压出单个贴剂，并密封在袋中。表I显示了如此得到的罗替戈汀贴剂的组成(mg/20cm2)，所述贴剂包含重量比为9:2的罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮(对比实施例)表I罗替戈汀贴剂(9:2)的组成(mg/20cm2)
上述生产方法适用于不同量的聚こ烯吡咯烷酮和样品编号1-8的稍微增加的涂层重量(參见下面的表2)。样品编号I的9:2的罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比，对应着]Neupro 的罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比。在生产样品编号2和样品编号3的过程中，在涂布过程中，观察到悬浮液的崩解趋势。也就是说，基于9:1和9:1. 6的罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比的组合物是不可加工的(processable)。在将罗替戈汀/PVP溶液与粘着剂混合以及涂布过程中，样品编号8的9:11制剂仅在加热下是可加工的，这是由于高PVP量引起的高粘度。基于样品5的9:4的罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比，上述生产方法进ー步适用于降低的罗替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮含量以及修正的使用的有机硅粘着剂的比率和増加的基质涂层重量(样品9):将5. OOOkg聚こ烯吡咯烷酮(Kollidon F 90)溶解于33. 81kg无水こ醇中，将得到的溶液与O. 0238kg亚硫酸氢钠水溶液(10%w/w)、0. 0367kg抗坏血酸棕榈酸酯和O. 09291kgDL- α -生育酚混合。在搅拌的同时，将18.0331^如此得到的溶液加热至30_40で，并将5. 199kg结晶性的罗替戈汀游离碱(多晶型II)分成几份加入该溶液中。搅拌混合物，并进ー步加热至50-60°C大约1-2小吋，以完全溶解药物。将18. 764kg药物/聚こ烯吡咯烷酮こ醇溶液加入60. 83kg BI0-PSAQ74301 (在庚烷中的70被-%溶液)和30.411^ BIO-PSA Q7 4201 (在庚烷中的70wt_%溶液)的混合物中，将它搅拌至少I小时，直到得到同质分散体。将所述分散体涂布在氟聚合物包被的释放衬垫上，在干燥箱中在40°C至115°C的温度连续去除溶剂，得到干燥的含有药物的粘着基质，其具有75g/m2的涂层重量。用聚酷-型衬里箔(在内侧硅化处理过，铝蒸汽涂布在对侧)，将干燥的基质膜分层。在氮流下，从整个层板中冲压出单个贴剂，并密封在袋中。表2样品编号1-9的罗替戈汀与聚こ烯吡咯烷酮的重量比和涂层重量


本发明涉及一种用于使罗替戈汀稳定化的方法，所述方法包括提供包含聚乙烯吡咯烷酮和非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在约9:3.5至约9:6范围内。本发明也涉及一种包含分散剂和分散相的固体分散体，所述分散相包含罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在约9:3.5至约9:6范围内。本发明还涉及包含这样的固体分散体的药物组合物，特别是透皮治疗系统，以及它们的制备方法。