结晶型的n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-

J.高尔丁, P.Y.陈

2012年4月4日

2010年1月28日

2009年1月30日

葛兰素史密斯克莱有限责任公司

A61K31/381GK102405047SQ201080015363

结晶型 s 氨基

1.结晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐2.药物组合物，其包含结晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐以及药学上可接受的载体或稀释剂3.制备包含药学上可接受的载体和有效量的权利要求1的化合物的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合4.治疗或减轻需要的哺乳动物中选自癌症和关节炎的疾病或病症的严重性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物5.权利要求4的方法，其中所述哺乳动物为人6.权利要求5的方法，其中所述癌症选自脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、 Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌7.权利要求1的化合物在制备用于治疗或减轻选自癌症和关节炎的疾病或病症的严重性的药物中的用途8.抑制需要的哺乳动物中Akt活性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物9.权利要求8的方法，其中所述哺乳动物为人10.治疗需要的哺乳动物中癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的a)权利要求1的化合物；和b)至少一种抗肿瘤剂11.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂选自基本由以下组成的组抗微管剂、钼配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；以及细胞周期信号抑制剂12.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为选自二萜类化合物和长春花生物碱的抗微管剂13.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为二萜类化合物14.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为长春花生物碱15.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为钼配位络合物16.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为紫杉醇、卡钼或长春瑞滨17.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为紫杉醇18.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为卡钼19.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为长春瑞滨20.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为信号转导途径抑制剂21.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为选自VEGFR2、TIE2、PDGFR、 BTK、IGFR-UTrkA, TrkB, TrkC和c_fms的生长因子受体激酶的抑制剂22.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为选自rafk、akt和I^KC-zeta 的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂23.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为选自激酶的src家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂24.权利要求23的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为c-src的抑制剂25.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为Ras癌基因的抑制剂，其选自法呢基转移酶和糧牛儿基糧牛儿基转移酶的抑制剂26.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为选自PI3K的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂27.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为细胞周期信号抑制剂28.权利要求27的方法，其中所述细胞周期信号抑制剂选自CDK2、CDK4和CDK6的抑制剂29.如权利要求10的药物组合，其用于治疗30.如权利要求10的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途31.权利要求5的方法，其中所述癌症选自脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、 Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermi tte-Duc 1 οs病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌；成淋巴细胞性T细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞性白血病、浆细胞瘤、成免疫大细胞性白血病、套细胞性白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病；恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌32.治疗或减轻需要的哺乳动物中癌症的严重性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的结晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐33.权利要求32的方法，其中所述哺乳动物为人34.权利要求5的方法，其中所述化合物经口给药35.权利要求5的方法，其中所述化合物肠胃外给药36.治疗或减轻需要的哺乳动物中癌症的严重性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求2的组合物37.权利要求36的方法，其中所述哺乳动物为人38.权利要求37的方法，其中所述化合物经口给药39.权利要求37的方法，其中所述化合物肠胃外给药40.权利要求37的方法，其中所述癌症选自脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、 Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermi tte-Duc 1 οs病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌；成淋巴细胞性T细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞性白血病、浆细胞瘤、成免疫大细胞性白血病、套细胞性白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病；恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌41.权利要求1的结晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，其在使用Cu-K α 辐射的X射线粉末衍射图中具有在14.4° 士0.3°和32. 4° 士0. 3°的特征衍射峰42.结晶型的N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，其具有权利要求41所述的特征衍射峰，和在使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图中具有在25. 1° 士0. 3°和25. 7° 士0. 3°的特征衍射峰43.结晶型的N-{(IS)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，其具有权利要求42所述的特征衍射峰，和在使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图中具有在21. 5° 士0.3°和20. 8° 士0. 3°的特征衍射峰44.药物组合物，其包含结晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述盐酸盐具有权利要求41所述的特征衍射峰45.治疗或减轻需要的哺乳动物中癌症的严重性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求44的组合物46.权利要求45的方法，其中所述哺乳动物为人47.权利要求46的方法，其中所述化合物经口给药48.权利要求46的方法，其中所述化合物肠胃外给药49.权利要求46的方法，其中所述癌症选自脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、 Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermi tte-Duc 1 οs病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌；成淋巴细胞性T细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞性白血病、浆细胞瘤、成免疫大细胞性白血病、套细胞性白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病；恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌