专利名称：赋予了经粘膜吸收性的胃动素样肽化合物的制作方法胃动素是由肠部平滑肌分离出的由22个氨基酸构成的生理活性肽，其结构在 1973年通过猪胃动素的分离而首次明确(非专利文献1、2)。1995年分离、鉴定了人胃动素，并明确了其具有与猪胃动素相同的结构(非专利文献3)。作为胃动素的生理功能，已知其与消化间期观察到的消化间期移行复合运动 (Interdigestive Migrating Complex，以下简称IMC)有关。IMC是将自消化道脱落的上皮或粘膜、分泌液等消化道内容物向消化道下部推送、以实现消化道内的清扫作用的一种生理功能。健康人在消化间期从十二指肠和空肠以约100分钟的间隔分泌胃动素，伴随血浆中胃动素浓度的上升而发生IMC(非专利文献4)；对狗、猴或人给药胃动素时会引发 IMC(非专利文献5、6、7)；通过给药抗胃动素血清可抑制生理性IMC的发生；等，由此可知， 通过胃动素的分泌引发IMC而将消化道内的残渣去除，使食物的消化、消化液分泌等消化道功能维持正常(非专利文献8)。关于IMC的异常与疾病的关联，有如下报道IMC降低时消化道内残渣在肠道内蓄积，引起肠内细菌的异常增殖，结果因肠内细菌所产生的内毒素而诱发气体过量产生、腹部饱胀、腹泻、腹痛等消化系统症状(非专利文献9)。特别是在功能性消化不良、术后肠梗阻或慢性特发性假性肠梗阻等伴有消化道功能异常的疾病中，有IMC的发生降低或确认不到 IMC的报道(非专利文献13)、以及生物体内的内源性胃动素的分泌量的降低或胃动素作用的降低与消化道运动功能的异常、降低相关的报道(非专利文献14)。肠易激综合征是尽管不存在炎症、肿瘤等基础疾病、但由于以结肠为中心的下消化道功能异常而引起腹痛、腹部饱胀感等慢性腹部不适感、便秘、腹泻等排便异常的慢性肠功能障碍。据报道，在至少部分发生肠易激综合征的患者中肠内菌群发生变化，引起菌种的变化或异常增殖等(非专利文献9)，认为IMC的发生降低所致的消化道内残渣的肠道内蓄积是肠内菌群变化等的原因之ο目前针对这些伴有消化道功能异常的疾病的首选药是多巴胺受体拮抗剂、选择性五羟色胺5-HT4激动剂、副交感神经兴奋剂等改善消化道运动功能的内服药。但是，利用这些治疗药的治疗中，虽然有显示出症状的暂时改善的病例，但没有治疗效果的病例也很多， 现状是医师及患者对目前的改善消化道运动功能的内服药的满意度较低。因此，迫切希望提供基于新的作用机制的治疗药，通过从外部对伴有消化道功能异常的患者给药胃动素受体激动剂而使消化道功能正常化，可望实现症状的缓解或疾病的治愈。迄今为止，自红霉素及其相关化合物具有作为胃动素激动剂的活性被报道以来，已实施了以伴有消化道功能异常的患者为对象的低分子胃动素激动剂的临床试验(非专利文献19、20)，也存在多种作为口服剂而供于临床试验的胃动素激动剂(非专利文献21、 22)。但是，其中多数由于显示出与作为胃动素激动剂的作用无关的副作用(HERG抑制、精子形成障碍、致癌性)、或反复给药导致药效减弱等理由而中断了其作为医药品的开发，目前，尚无作为消化道功能改善药上市的胃动素激动剂。另外，已实施了以伴有消化道功能异常的患者为对象、使用天然型胃动素或肽性胃动素激动剂作为肽性化合物的临床试验(非专利文献15、16)。但是，现状是关于利用这些肽化合物进行的临床试验及动物实验，就给药途径而言仅有静脉内给药的报道，难以对患者长期反复给药，从而无法确认治疗效果。例如，作为胃动素样肽化合物，由K ” 7夕一公司开发出了阿替莫汀(Atilmotin) (专利文献1)，由三和化学开发出了 SK-896(专利文献2)。前者是以提高生物体内半衰期为目的而研制的化合物，并在使用被认为是胃动素的主要代谢器官的肾脏(非专利文献 17)的勻浆上清的代谢实验中确认到代谢稳定性的提高(专利文献1)，血浆中半衰期约为 10分钟，是胃动素的约3倍长(非专利文献18)。后者是以提高制造效率为目的而设计的化合物。并且，两者均维持与胃动素同等的消化道运动促进活性。但是，任一种化合物的给药途径均限定于静脉内给药，在这一点上与胃动素同样，存在仅限于医疗机构内的治疗、无法长期使用的问题。因此，现状是未达到基于胃动素本来所具有的、通过去除消化道内的残渣而使消化道功能维持正常的作用进行制药的程度，因而无法确认其治疗效果。另外，为提高制造效率，开发出了将胃动素的第13位氨基酸蛋氨酸置换为亮氨酸的肽(专利文献幻。但是，其生物学活性与胃动素同等，给药途径限定于静脉内给药，因此没有解决无法长期使用的问题。鉴于以上情况，为了开发基于胃动素本来的作用的新型治疗药，期望以能够长期给药的利用非侵入性给药途径的医药品的形式提供肽性胃动素激动剂。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开平7-70178号公报专利文献2 日本特公平7-42319号公报专利文献3 日本特开昭52-46068号公报非专利文献非专利文献1 =Brown J et al.，Can J Biochem，51，533 (1973)非专利文献2 =Schubert H et al.，C an J Biochem，52，7 (1974)非专利文献3:De Clercq et al.，Regui Pept, 55, 79 (1995)非专利文献4 伊藤，日消誌93，517 (1996)非专利文献5 =Nakaya M et al. , Peptides, 4,439 (1983)非专利文献6 =Yogo K et al.，Dig Dis Sci, 52, 3112 (2007)非专利文献7:Haans J et al. , Neurogastroenterol Motil, 18,637(2006)非专利文献8 草野等，MB Gastro, 1,47(1991)非专利文献9 =Pimentel M et al.，Dig Dis Sci, 47, 2639 (2002)非专利文献10 =Pardo A et al.，Hepatology 31,858(2000)非专利文献 11 =Castiglione F et al.，Aliment Pharmacol Ther. 18， 1107(2003)非专利文献12 =Henry C. Lin, JAMA. 292,852 (2004)非专利文献 13 =Labo G et al.，Gastroenterology, 90, 20 (1986)非专利文献 14 =Kusano M et al.，Am J Gastroenterol,92,481 (1997)# # ^lJ i K 15 :Kamerling I et al. , Am J Physiol GastrointestLiver Physiol,284, G776(2003)非专利文献 16 =Park M-I et al. , Neurogastroenterol Motil, 18,28(2006)非专利文献 17 Jenssen TG et al.，Scand J Gastroenterol, 19,717(1984)非专利文献 18 :Peeters TL et al. , Neurogastroenterol Motil, 18,1 (2006)非专利文献19 Janssens J et al.，N Engl J Med，322，1028 (1990)非专利文献20 =Stacher G et al.，Gut, 34，166 (1993)非专利文献21 =Choi MG et al.，J Pharmacol Exp Ther, 285, 37 (1998)非专利文献 22 :Netzer P et al. , Aliment Pharmacol Ther, 16,1481 (2002)
发明要解决的问题本发明的目的在于提供维持天然型胃动素的消化道运动刺激活性、且经粘膜给药时赋予了高吸收性的胃动素样肽化合物。用于解决问题的方案为了解决这样的课题，本发明人等首先推测在非侵入性经粘膜给药时胃动素可能被分解，并使用肺勻浆上清进行了胃动素的分解实验。结果表明，胃动素被分解，通过鉴定其分解产物，推测胃动素的分解途径是C末端在二羧基肽酶的作用下被分解。基于这些结果，本发明人等将第21位的甘氨酸置换为脯氨酸，由此抑制了 C末端在二羧基肽酶的作用下的分解，能够得到经粘膜给药时显示高吸收性的胃动素样肽化合物，从而完成了本发明。另外，明确了 N末端的苯丙氨酸被分解，由此表明，将N末端的第一个氨基酸与第二个氨基酸之间的酰胺键设定为后述的非肽键-psi [CH2NH]-键还有助于进一步提高代谢稳定性。(i)具体而言，本发明表明，通过制作兼具与天然型胃动素同等的消化道运动刺激活性和经粘膜给药时的高吸收性的肽化合物，能够解决上述课题，所述肽化合物是以第21 位的氨基酸置换成脯氨酸为特征的、包含下式(1)所示序列的化合物或其药学上可允许的Τττ . οXl Val X2 lie Phe Thr Tyr Gly X3 Leu Gln Arg X4 Gln GluLys Glu Arg X5 Lys Pro Gln (式 1)(序列 ID 号2)[式中，各氨基酸间的键除Xl-Val间的键以外全部为酰胺键；Xl为芳香族氨基酸或杂芳香族氨基酸；Xl-Val间的键为酰胺键或下式2所示的键；
本发明的目的在于提供维持胃动素的消化道运动刺激活性、且经粘膜给药时赋予了高吸收性的胃动素样肽化合物。本发明人等考虑胃动素在经粘膜吸收部位处的分解途径及胃动素的生理活性的维持而进行了衍生物的设计及合成，确认以天然型胃动素的第21位的氨基酸置换为特征的化合物在经粘膜给药时显示高吸收性，且维持与胃动素同样的活性，从而完成了本发明。