专利名称:治疗阿尔茨海默病和骨质疏松症以及减缓衰老的制作方法治疗阿尔茨海默病和骨质疏松症以及减缓衰老相关申请的交叉引用按照35U.S.C. § 119(e),本申请要求2009年3月16日提交的美国临时申请 61/160,533的优先权,其内容通过引用并入本文。阿尔茨海默病是特征在于记忆力减退和痴呆的与年龄相关的神经疾病。骨质疏松症也是与年龄相关的疾病,其导致低骨量和骨组织丢失。需要开发治疗这两种与年龄相关疾病或另外减缓衰老的新方法。
在一个方面,本发明的特征在于通过向需要治疗的对象施用组合物来治疗阿尔茨海默病或骨质疏松症的方法,所述组合物包含(1)第一药剂,其可以是氧化磷酸化抑制剂、 离子载体(ionophore)或5’-单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)激活剂,(2)具有抗炎活性的第二药剂,以及C3)具有或维持5-羟色胺活性的第三药剂。术语“氧化磷酸化抑制剂”指抑制氧化磷酸化的合适药剂,例如氧化磷酸化解偶联剂。离子载体是能将离子运输跨越细胞膜脂质双层的脂溶性分子。AMH(激活剂是激活AMH(使其底物(例如乙酰CoA羧化酶和丙二酰CoA脱羧酶)磷酸化的药剂。所述第一药剂的实例包括二甲双胍(例如盐酸二甲双胍)、苯乙双胍、丁双胍、麻黄素、甲状腺素、水杨酰苯胺和水杨酸。所述第二药剂可以是合适的抗炎化合物(例如非留体抗炎化合物)。实例包括阿司匹林、双氯酚酸(例如双氯酚酸钾或双氯酚酸钠)、布洛芬(例如右布洛芬或右布洛芬赖氨酸)、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、尼美舒利和C0X-2抑制剂(例如基于一氧化氮的C0X-2抑制剂)。所述第三药剂可以是具有或维持至少一种5-羟色胺活性并且当与所述第一和第二药剂组合使用时可有效治疗一种或更多种本发明靶标疾病的化合物。实例包括5-羟色胺(例如5-羟色胺硫酸盐、5-羟色胺肌酐硫酸盐复合物或5-羟色胺盐酸盐)和5-羟色胺再摄取抑制剂。一种优选的组合物包含盐酸二甲双胍、阿司匹林和5-羟色胺肌酐硫酸盐复合物。上文所述三种药剂可通过不同于其中所述的生物学机制来治疗靶标疾病。例如,二甲双胍可通过不同于抑制氧化磷酸化或激活AMPK的机制来治疗靶标疾病(例如骨质疏松症)。上述组合物可包含5-5000mg(例如5-3000mg、5-1500mg或5-IOOOmg)的所述第一药剂、l_5000mg(例如 l-3000mg、l-1000mg、l-500mg 或 I-IOOmg)的所述第二药剂以及 0. I-IOOOmg (例如0. l-100mg、0. l_50mg或0. l_30mg)的所述第三药剂,或者包含与基于上述量所计算的比例相同的量。在另一个方面中,本发明的特征在于通过向需要治疗的对象施用上述组合物来减缓衰老或疲劳的方法。在又一个方面中,本发明的特征在于通过向需要治疗的对象施用上述组合物来治疗睡眠呼吸暂停、勃起功能障碍、麦卡德尔病(McArdle disease)或碳水化合物代谢障碍的方法。上述组合物用于制备用于上述任何疾病和病症的药物的用途也落在本发明范围内。下文阐述本发明一个或更多个实施方案的细节。通过说明书和权利要求书,本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。可容易地重新建立。除了所述3种必需药剂之外,本发明方法中所用的组合物还可包含一种或更多种其它活性成分。为了实施本发明的方法,可将有效量的上述组合物经胃肠外、口服、口含、鼻腔、表面(topically)或直肠施用给需要的对象。本文所用的“有效量”指当单独施用或与一种或更多种其它活性剂组合施用时赋予对象治疗作用所需的每种活性剂的量。如本领域技术人员所公认的,有效剂量将根据待治疗病症的类型或程度;对象的身高、体重、年龄和性别;施用途径;赋性剂用量以及可能的与另一种治疗性治疗共应用而不同。上述组合物的每日剂量可以为5-5000mg (例如10-2500或10-3000mg)的所述第一药剂、l-5000mg(例如 2-1000 或 2_3000mg)的所述第二药剂以及 0. I-IOOOmg(例如 l_50mg) 的所述第三药剂。有需要的对象可由医护专业人员基于获得自合适诊断方法的结果来鉴定。本文所用的术语“治疗”指向患有上述疾病、所述疾病症状或易患所述疾病的对象施用上文所述的组合物,目的是赋予治疗作用,例如治愈、减轻、改变、影响、改善或预防疾病、其症状或患此疾病的倾向。本文所用的术语“减缓疲劳”指减轻、改善或缓解对象中的一种或多种疲劳症状(例如能量不足、耐久力差以及注意力缺陷)。“减缓衰老”指减轻、改善或缓解对象中衰老的有害作用(例如精力不济、记忆力减退、视觉或听力下降和关节疼痛)。本文所述的组合物可包含可药用载体以形成药物组合物。所述载体就与组合物的活性成分相容(优选能够稳定活性成分)并且对所治疗对象无害的意义上来说必须是“可接受的”。可使用医药领域中普通技术人员公知的常规方法将本文所述的药物组合物施用给对象。无菌注射组合物可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬剂。 本文所用的术语“胃肠外”指皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸内、鞘内、病灶内或颅内注射以及任何合适的输注技术。可用的可接受载体和溶剂有甘露醇、水、 1,3-丁二醇、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,不挥发性油通常用作溶剂或混悬介质 (例如合成的甘油单酯或甘油二酯)。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂, 其为天然可药用油,例如橄榄油或蓖麻油,尤其是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬剂还可包含长链醇稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素或相似的分散剂。其它常用的表面活性剂例如吐温类或司盘类或其它类似的乳化剂或生物利用度增强剂(常用于制造可药用固体、 液体或其它剂型)也可用于制剂目的。用于口服施用的组合物可以是任何可口服的剂型,包括胶囊剂、粉末、片剂、乳剂和水混悬剂、分散剂和溶液剂。在片剂或胶囊剂的情形下,常用的载体或稀释剂包括乳糖和玉米淀粉。可添加润滑剂,例如硬脂酸镁。当水混悬剂或乳剂口服施用时,活性成分可与乳化剂或助悬剂一起混悬或溶解在油相中。必要时,可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。鼻气雾剂或吸入组合物可根据药物制剂领域众所周知的技术来制备。例如,可利用本领域公知的苄醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它增溶剂或分散剂来将这样的组合物制成盐水溶液。用于表面施用的组合物可以软膏、凝胶、糊剂、乳剂、洗剂、泡沫剂、混合相或两亲性乳剂体系(水包油型-油包水型)的乳膏、脂质体、传递体(transfersome)、贴剂或粉末的形式制备。上文所述的任何组合物还可以以供直肠施用的栓剂的形式施用。也可对其进行设计使组合物在肠中释放。例如,将组合物包含在固体亚单位或胶囊隔室中,所述亚单位或隔室具有包含肠溶性聚合物的基质或壁或罩,所述肠溶性聚合物在小肠或大肠的PH中溶解或分散以将药物物质在肠中释放。合适的肠溶性聚合物已在上文和美国专利5,705,189中进行了描述。组合物可包含在饮料或食品中。实例包括茶(例如茶饮料和茶袋的内含物)、软饮料、果汁(例如水果提取物和果汁饮料)、奶、咖啡、甜食(cookies)、谷物、糖果和快餐。可以通过体外测定对上文所述组合物治疗上文所述疾病或病症的效力进行初步筛选,然后通过动物实验和临床试验确认。对于本领域普通技术人员而言,其它方法也将是显而易见的。无需进一步阐述,相信本领域技术人员可基于本文描述最大程度地利用本发明。 本文所引用的所有出版物(包括专利和专利申请)在此均通过引用全文并入本文。其它实施方案本说明书中公开的所有特征可以任何组合方式相组合。本说明书中所公开的每个特征均可被起到相同、等同或相似目的的替代性特征所替代。因此,除非另外指明,否则所公开的每个特征仅仅是等同或相似特征的通用系列中的一个实例。由上述描述可见,本领域技术人员可容易地确定本发明的必要特征,并且可在不背离其精神和范围的情形下对本发明进行各种改变、变动以使其适用于多种用途和条件。 因此,其它实施方案也落在下述权利要求书的范围内。
本发明公开了组合物用于治疗阿尔茨海默病、骨质疏松症、睡眠呼吸暂停、勃起功能障碍、麦卡德尔病或碳水化合物代谢障碍或者用于减缓衰老或疲劳的用途。所述组合物包含第一药剂、具有抗炎活性的第二药剂以及具有5-羟色胺活性的第三药剂,其中所述第一药剂选自氧化磷酸化抑制剂、离子载体和5’-单磷酸腺苷活化蛋白激酶激活剂。
治疗阿尔茨海默病和骨质疏松症以及减缓衰老制作方法
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