专利名称：利用多种活性物质改善色素沉着斑点外观的方法人类皮肤包括三个主要层表皮、真皮和皮下脂肪层。表皮包括四层(从顶部至底部)角质层、颗粒层、棘层和基底层 。单独的第五层(透明层)可存在于角质层和颗粒层之间。基底层产生细胞，这些细胞会逐渐向上转移以形成其它表皮层。当这些细胞向上转移时，它们失去了它们的中央核并开始产生皮肤蛋白(角蛋白)和脂肪(脂质)。当存在于表皮的上层时，这些细胞被识别为角质细胞。黑素细胞是位于表皮基底层的另一类细胞。黑素细胞负责黑素的产生，所述黑素是皮肤色素沉着的主要因素。黑素是在黑素细胞内由一组复杂的反应产生的，这些反应在基本水平上涉及酪氨酸酶以及作为底物的L-酪氨酸。酪氨酸酶催化L-酪氨酸至DOPA (L-3，4-二羟基苯丙氨酸)的转化和DOPA至多巴醌的转化。多巴醌经历进一步转化以形成黑素。黑素在被称作黑素小体的细胞器中聚集，黑素小体沿着被称为枝状体的黑素细胞的细丝被转移到角质细胞。在黑素小体中表达有大约1500种基因产物，其中600种在任何时候都能表达，同时其中100种被认为是黑素小体所独有的。此外，还有许多调控元件涉及信号发送、黑素小体在黑素细胞内的传送、以及将黑素小体转移到角质细胞的过程。黑素的产生可由多种外部的和内部的事件引发。例如，当皮肤经受紫外线辐射时，黑素细胞产生附加的黑素。接着，黑素经由黑素小体运输到角质细胞，这使得皮肤留下了“晒黑的”外观。一旦移除紫外线，黑素细胞就恢复到黑素产生的正常水平。炎症可通过由介体如IL-1、内皮素-1和/或干细胞因子直接刺激黑素细胞引发色素沉着过度。在受损皮肤中产生的或从炎性的细胞作为副产物释放的反应性氧物质，例如过氧化物和一氧化氮，可为黑素细胞的刺激物。随着时间推移，慢性紫外线曝光和其它固有的及外在的老化因素可导致角质细胞和/或黑素细胞中持久的基因表达的改变从而引起年龄相关的色素沉着斑点。据报导，一些黑素生成相关的基因的mRNA含量(例如酪氨酸酶，TYRPl)随着光化雀斑(老年斑)而增加。在色素沉着过度中也可有表皮内皮素的瀑布状的强化和干细胞因子的作用。这些变化可引起黑素的过度产生和因此而得到的、甚至在避免如紫外线曝光的侵害时所仍持续的黑素沉着斑点。甚至超出色素沉着斑点，慢性紫外线曝光和其它固有的或外部的老化因素可导致更多皮肤色调的微小变化。通常，这些变化被描述为不均匀的色调或斑点纹状外观。至少一项研究表明，老年斑有时使人看上去比实际年龄要老10到12岁，而且黑素的分布可加深对肤色相关的年龄的感知。现在也有必要研发组合物以用于改善色素沉着斑点的外观，这些组合物同时提供快速的改善和长期的改善。使用者需要一种组合物，这种组合物产生快速的、明显的色素沉着斑点的改善，同时也提供持续的、长期的改善。因此，持续期望存在对能提供可迅速和持续地改善色素沉着斑点外观的治疗的组合物和方法有着持续的愿望。糖海带(Laminaria Saccharina)(一种褐色藻类)的提取物是本领域已知的。一个实例是以商品名菲罗蕊金由Marine Biotech, France出售的产品。如美国专利申请公开2008/0119527A1中所描述的，菲罗蕊金已知为可调控皮脂腺活性的反脂溢性剂。褐色藻类的提取方法也是已知的。欧洲专利1074262B1描述了褐藻类与楔基海带(Laminaria Ochroleuca)种的提取方法。这些提取物被描述为用于如渗透保护膜、自由基清除剂、或抗皮肤老化作用的化妆品组合物中。一种以商品名为SK-1I面部精华(Procter&Gamble, Cincinnati, 0H)的化妆品组合物具有约1. 25%的菲罗蕊金浓度。SK-1I面部精华以一种滋润皮肤而不增加油性光泽的补水水凝面膜进行市售。发明概述改善色素沉着斑点外观的方法包括将组合物施用到皮肤表面上的色素沉着斑点的步骤，所述组合物包含安全且有效量的用于治疗色素沉着斑点的速效剂(其中所述速效剂是糖海带提取物)和安全且有效量的用于色素沉着斑点的缓效剂(其中所述缓效剂选自维生素B3、1，3- 二羟基-4-烷基苯、以及它们的组合)，其中至少每天施用所述组合物一段足以使速效剂和缓效剂两者改善色素沉着斑点外观的时间。减轻色素沉着斑点外观的方法，所述方法包括将包含安全且有效量的速效剂的第一组合物施用到面部皮肤上的色素沉着斑点的步骤，其中所述速效剂是糖海带提取物，并且其中施用所述速效剂足以使糖海带提取物改善色素沉着斑点外观的第一段时间；同时第二组合物包含安全且有效量的缓效剂，其中所述缓效剂选自维生素B3，I, 3- 二羟基-4-烷基苯、以及它们的组合，并且其中施用所述缓效剂足以改善色素沉着斑点外观的第二段时间。为回应在发明背景中已被确认的技术问题，本发明可采用其它形式。如在说明中可更充分地理解的，发明人惊奇地发现用以治疗色素沉着斑点的速效剂不一定提供最好的持续的改善。为强调这个问题，本文所述的组合物和方法利用一种速效活性物质和一种缓效活性物质来改善色素沉着斑点。在下文的发明详述中将更好地理解本发明的其它形式。附图简述据信，通过以下结合附图的说明将更好地理解本发明。参考图片不应理解为是对本发明范围的限制。图1是点滴器形式的示例性施用装置。图2是棒状形式的示例性施用装置。图3是窄头管形式的示例性施用装置。图4是一张参与者的全彩图像。图5是如图4所示的同一位参与者的黑素浓度图谱。发明详述除非另外指明，本文所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计，并且所有的测量均在25°C下进行。所有数值范围是包括端值在内的较窄范围；所述的范围上限和下限是可互换的以形成没有明确描述的其它范围。本发明的组合物可包含本文所述的基本组分以及任选成分、基本上由其组成、或由其组成。如本文所用，“基本上由…组成”是指所述组合物或组分可包括附加成分，只要所述附加成分不会在本质上改变本发明权利要求保护的组合物或方法的基本特性和新型特性。如关于组合物所用的术语“施用”是指将本发明的组合物施用或铺开在人类的皮肤表面例如表皮上。如本文所用，术语“皮肤病学可接受的”是指所述组合物或组分适用于与人类的皮肤组织接触，而无不适当的毒性、不相容性、不稳定性、过敏性反应等等。如本文所用的术语“安全且有效量”是指足以显著地引起积极有益效果的化合物或组合物的量。如本文所用的术语“发炎后色素沉着过度”是指对瞬时发炎事件产生响应而引起色素沉着的急性到慢性的增加。发炎后色素沉着过度是尤其普及于但不限于黑色皮肤受检者。一旦瞬时发炎事件消失，发炎后色素沉着过度通常就平息了。瞬时发炎事件的实例包 括但并不限于痤疮病变、毛发向内生长、刮伤、昆虫叮咬、表面活性剂的伤害和短期紫外线曝光。如本文所用的术语“色素沉着斑点”是指限定的皮肤区域，其中由于局部的和慢性的或系统性过度产生的黑素，所述色素沉着大于邻近区域的皮肤的色素沉着。色素沉着斑点的直径通常介于约2_和约IOmm之间，但是斑点也可能更大或更小。色素沉着斑点可包括老年斑、太阳斑、阳光雀斑、低黑色素病变、雀斑和黄褐斑点中的一者或多者。如本文所用的术语“老年斑”是指限定的皮肤区域，其中因由固有的或外在的老化因素引起的局部的和慢性的黑素过度产生而使得该区域的色素沉着大于相邻区域的皮肤色素沉着。如本文所用的术语“皮肤色调”是指在皮肤上由系统性而非瞬时的黑素合成所形成的黑素的总体外观。皮肤色调通常在较大的皮肤区域之上进行表征。理想地，所述区域可小于100mm2，但是想象成整个面部皮肤或任何面部皮肤表面的较大区域。皮肤色调可通过图像分析来测量。例如，总体明度可通过在L*a*b色彩空间中的L*坐标来测量(国际照明委员会)。发色团作图，例如黑素作图和黑素浓度，可用作整体皮肤色调的指示。平均黑素可由发色团图谱数据来计算。另外，皮肤色调的均匀度可由黑素的均匀度进行确定，黑素的均匀度也可由发色团图谱数据来计算。合适的发色团作图技术在以下实例中进行了讨论。如本文所用的术语“面部皮肤表面”是指额头、眶周、脸颊、口周、下巴和鼻部皮肤表面中一者或多者。如本文所用的术语“速效的”是指在少于或等于4周的时间内提供在黑素沉着斑点上的明显改善(例如尺寸或暗度)。如本文所用的术语“缓效的”是指在约4周至约8周以后提供在黑素沉着斑点上的明显改善(例如尺寸或暗度)。1.组合物本发明涉及多种组合物，并且更具体地涉及用于局部施用到皮肤表面的组合物。所述组合物可被制成多种产品形式，包括但不限于溶液、悬浊液、乳液、面霜、凝胶、爽肤水、棒状产品、笔状产品、喷剂、气溶胶、油膏、液体清洗液和固体棒、香波和毛发调理剂、软膏、泡沫、粉末、摩丝、剃刮膏、湿巾、试纸、遮瑕膏、电子粉片遮瑕膏、伤口敷料和粘性绷带、水凝胶、成膜产品、面部和皮肤面膜(有或没有不溶薄片)，如基础粉底、眼线和眼影的化妆品等等。所述组合物形式可按照特定的皮肤病学可接受的载体选择，如果这些载体在所述组合物中存在的话。A.用于色素沉着斑点的速效剂(“速效剂”)本发明的组合物包含可用于改善色素沉着斑点的速效剂。在某些实施方案中，所述速效剂可包括安全且有效量的糖海带提取物(一种褐色藻类提取物)。优选的提取物是购自Marine Biotech, France的菲罗蕊金和/或菲罗蕊金BG。另一种合适的糖海带提取物是从Ennagram, France公司的产品代号为HG657的产品获得的。所述组合物可包含菲罗蕊金和/或菲罗蕊金BG，其量按所述组合物的重量计为0. 008%至50%，在一个实施方案中为约0. 04%至20%，在另一个实施方案中为0. 2%至10%。在另一个实施方案中，所述组合物包含按所述总组合物的重量计约1%至5%，并且在另一个实施方案中1%至 3%的菲罗蕊金和/或菲罗蕊金BG。所述糖海带提取物可包括其它化合物，例如水、增稠剂、保湿剂、溶剂和增溶剂等。例如，菲罗蕊金和/或菲罗蕊金BG大约包含约1%至约2. 5%的干提取物，其中剩余材料为惰性载体。因此，本发明的组合物可包含糖海带提取物，其量按所述组合物的重量计为约0. 00008%至约1. 25%，在一个实施方案中为约0. 0004%至约0. 5%，在另一个实施方案中为约0. 002%至约0. 25%。在另一个实施方案中，所述组合物包含按所述总组合物的重量计约0.01%至约0. 125%，并且在另一个实施方案中约0. 01%至约0. 075%的糖海带提取物。所述糖海带提取物可通过本领域已知的方法来制备，所述方法为例如在欧洲专利1074262B1中所描述的。在某些实施方案中，所述速效剂可包含安全且有效量的N-酰基氨基酸化合物。所述氨基酸可为本领域已知的任何一种氨基酸。N-酰基氨基酸化合物包括N-酰基氨基酸、它们的异构体、它们的盐、以及它们的衍生物。本发明的组合物可包含按所述组合物的重量计约0. 0001至约25%、约0. 001至约10%、约0. 01至约5%、或约0. 2至约2. 5%的N-酰基氨基酸。本发明所述的N-酰基氨基酸化合物符合下式1: 0H
Jl I
R CNIl-C-COi )111....
R式I其中R可为氢、烷基(取代或未取代的，支链或直链的)、芳基、或者烷基和芳族基团的组合。本领域已知的氨基酸可能的侧链的列表描述于1981年由W. H. Freeman andCompany出版的Stryer的“Biochemistry”中。R1可为饱和或不饱和的、直链或支化的、取代或未取代的C1-C3tl的烷基；取代或未取代的芳族基团；或它们的混合物。N-酰氨基酸化合物可选自N_酰基苯丙氨酸、N-酰基酪氨酸、它们的异构体、它们的盐、以及它们的衍生物。氨基酸可为D或L异构体、或它们的混合物。N-酰基苯丙氨酸符合下式II


改善色素沉着斑点外观的方法可包括将组合物施用到皮肤表面上的色素沉着斑点的步骤，所述组合物包含安全且有效量的用于色素沉着斑点的速效剂，其中所述速效剂是糖海带提取物，和安全且有效量的用于色素沉着斑点的缓效剂，其中所述缓效剂选自维生素B3、1,3-二羟基-4-烷基苯、以及它们的组合，其中至少每天施用述组合物一段足以使所述速效剂和缓效剂两者改善色素沉着斑点外观的时间。所述方法可包括识别面部皮肤表面上的色素沉着斑点的步骤。