用于治疗神经病或神经精神疾病的方法_格雷戈里·林恩·威利斯专利（精神疾病,神经病,神经）-早鸽网

用于治疗神经病或神经精神疾病的方法

专利名称

用于治疗神经病或神经精神疾病的方法
发明者

格雷戈里·林恩·威利斯
公开日

2002年4月17日
申请日期

2000年3月31日
优先权日

1996年10月4日
申请人

克拉伦修专营有限公司
文档编号

A61P25/22GK1345238SQ00805806
关键字

精神疾病神经病神经治疗用于
权利要求

1.一种用于治疗和/或预防与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病的方法，其包括给药式(I)化合物其中X为-NO2或-N3，Y为H或I2.按照权利要求1的方法，其中，X为-NO2，Y为H3.一种用于治疗和/或预防与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病的方法，其包括给药式(II)化合物，以及它们的光学异构体和它们的加成盐其中R表示氢原子或基团-O-R4，其中R4表示氢原子或取代或未取代的选自烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基团，R1表示氢原子或基团-CO-O-R5，其中R5表示氢原子或取代或未取代的烷基，R2表示氢原子或基团-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基团，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整数，R6表示氢原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，环烷基，取代环烷基，或者一种选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、吗啉和硫代吗啉的取代或未取代的杂环；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整数，R7表示烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，苯基或取代苯基，其先决条件是，如果R表示烷氧基，R表示氢原子，R3表示基团-CO-R8，其中R8表示氢原子，甲基，或被卤素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基团-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定义，那么R1不能为氢原子4.按照权利要求1-3任何一个的方法，其中所述与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病选自特征在于焦虑的运动疾病和精神疾病5.按照权利要求4的方法，其中所述与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病为杭廷顿氏舞蹈病，周期性肢体运动综合症，多动腿综合症(akathesia)，Tourrette综合症，Sundowner综合症，精神分裂症，皮克氏病，东倒西歪综合症，渐进性亚核麻痹，Korsakow-s(Korsakoff)综合症，多发性硬化，帕金森氏病，恶性综合症，急性张力障碍，中风，trans-ischaemic发作，迟发性运动障碍或多系统萎缩(Parkinson’s plus)6.按照权利要求5的方法，其中所述运动疾病选自帕金森氏病，精神分裂症，多动腿综合症，和迟发性运动障碍7.按照权利要求5的方法，其中所述运动疾病为帕金森氏病8.按照权利要求5的方法，其中所述与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病为恐慌不适，广场恐怖，强迫型障碍，外伤后压性疾病，急性紧张疾病，扩散性焦虑和由于抑郁产生的焦虑9.按照权利要求8的方法，其中所述神经病或神经精神疾病为扩散性焦虑10.按照权利要求1-3任何一个的方法，其中所述与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病为厌食萎靡不振或神经性厌食11.按照权利要求1-3任何一个的方法，其中所述与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病为阿耳茨海默氏病或痴呆12.按照权利要求1的方法，其中所述患者进一步进行外部治疗，其阻滞和/或抑制褪黑素、其前体和/或其代谢产物13.按照权利要求10的方法，其中所述外部治疗包括光治疗14.按照权利要求1-3任何一个的方法，进一步包括对患者给药能改变多巴胺功能的药物和任选进行光治疗15.式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病的药物中的应用，其中X为-NO2或-N3，Y为H或I16.式(II)化合物以及它们的光学异构体和它们的加成盐在制备用于治疗和/或预防与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病的药物中的应用，其中R表示氢原子或基团-O-R4，其中R4表示氢原子或取代或未取代的选自烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基团，R1表示氢原子或基团-CO-O-R5，其中R5表示氢原子或取代或未取代的烷基，R2表示氢原子或基团-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基团，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整数，R6表示氢原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，环烷基，取代环烷基，或者一种选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、吗啉和硫代吗啉的取代或未取代的杂环；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整数，R7表示烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，苯基或取代苯基，其先决条件是，如果R表示烷氧基，R表示氢原子，R3表示基团-CO-R8，其中R8表示氢原子，甲基，或被卤素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基团-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定义，那么R1不能为氢原子17.一种用于治疗和/或预防与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病的药物或兽药组合物，其包括式(I)化合物以及药物或兽药可接受的载体、稀释剂、添加剂和/或赋型剂，其中X为-NO2或-N3，Y为H或I18.一种用于治疗和/或预防与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病的药物或兽药组合物，其包括式(II)化合物和它们的光学异构体、它们的加成盐以及药物或兽药可接受的载体、稀释剂、添加剂和/或赋型剂，其中R表示氢原子或基团-O-R4，其中R4表示氢原子或取代或未取代的选自烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基团，R1表示氢原子或基团-CO-O-R5，其中R5表示氢原子或取代或未取代的烷基，R2表示氢原子或基团-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基团，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整数，R6表示氢原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，环烷基，取代环烷基，或者一种选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、吗啉和硫代吗啉的取代或未取代的杂环；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整数，R7表示烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，苯基或取代苯基，其先决条件是，如果R表示烷氧基，R表示氢原子，R3表示基团-CO-R8，其中R8表示氢原子，甲基，或被卤素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基团-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定义，那么R1不能为氢原子
技术领域

本发明总的来说涉及用于治疗和/或预防神经病或神经精神疾病的方法，特别是与多巴胺功能改变有关的神经病或神经精神疾病位于大脑中心上丘脑的松果体，通常只在黑夜里合成并将褪黑素释放于循环系统中，与物种的行为活动类型是夜行性或昼行性无关在哺乳动物中，松果体夜间褪黑素分泌的节律由位于下丘脑前区的交叉上核(下文称之为“SCN”)的生物钟产生在通过大脑的循环路径后，起源于颈上神经中枢的松果体神经的传入路径止于松果体细胞的交感神经节在人中，现已知抑制褪黑素释放的唯一自然现象是亮光褪黑素的释放是稳定的，能耐受多种强有效刺激而不改变褪黑素节律的稳定性使褪黑素成为生物定时激素的理想候选物质，其对于对光敏感的季节性繁殖的哺乳动物的作用无可争辩的，并且已推测为非季节性繁殖动物的每日节律每日注射褪黑素使置于持续黑暗或持续明亮屋子中的大鼠的运动器官活动节律不同步，影响重新导引明-暗循环相转变的速度和方向，重新组织和整理昼夜节律的被破坏的成分该导引(entrainment)作用依赖于SCN生物钟的完整性，该SCN生物钟是一种含有高亲和性褪黑素受体的结构除了外源性褪黑素对运动器官活动类型的这些作用，有早期未证实的报道褪黑素注射剂，松果体提取物和松果体切除术影响运动器官的活动量尽管该报道未经证实，但他们提出了更直接作用于运动系统本身的可能性，而不是通过SCN的间接作用这与最近涉及运动疾病的动物模型的报道相一致，如外周(1)和intranigral(2)注射褪黑素以及L-Dopa诱导运动的褪黑素阻滞(3)和阿朴吗啡诱导的转动行为的褪黑素调节(4)，均发现小鼠自发运动活性的降低与这些文献相反，早期报道通过给药高剂量的褪黑素有可能改善帕金森氏病(5)考虑到多巴胺在帕金森氏病和其它运动疾病的作用，这些疾病间的普遍联系是多巴胺功能的改变检测神经精神疾病中褪黑素作用的临床研究数量有限，与它们报道的发现和激素假设作用不一致Maclsac(6)认为褪黑素涉及精神分裂症多种症状的沉淀该假设与松果体在该类疾病中过于活跃的推测相一致(7)然而，其它临床研究显示在慢性精神分裂症中夜里松果体分泌减少(8)，一些具有帕金森氏病的平行消极症状(9)，这表明褪黑素提供了保护作用，抑制了从青春期产生的精神分裂症和帕金森氏病的消极症状的发展(10)该假设进一步得到在精神分裂症中松果体缺乏的发现所支持(11)由于对患有该疾病的患者给药牛松果体提取物引起生化变态反转并且临床改善的实验(12)，关于松果体在精神分裂症起因的作用的观点，出现了另外的混淆然而，该研究后来的重复实验中没有产生临床有意义的结果(13)精神病的精神药理学没有没有帮助归纳出松果体在这类疾病中的作用给药β-肾上腺素阻滞剂(其有时用作抗精神病药物)，减少褪黑素(14)的血浆水平，而氯丙嗪增加褪黑素(15)水平然而，由于其它抗精神病药物不升高褪黑素的浓度(16)，精神分裂症中褪黑素功能改变、通过褪黑素系统可以作用于有效药物的假说很少有证据支持(17)当考虑到褪黑素对患有帕金森氏病的患者长期给药的研究结果，图像变得更加模糊已有报道每日褪黑素1000-1200mg的剂量临床症状减少20-36％(18)，明显减少震颤(19)然而重复该项研究，在相同的时间类似剂量不能改善帕金森氏病的主要症状(20)还有人提出松果体分泌活性在这类疾病中降低(21)，褪黑素本身可以用于减轻帕金森氏病的症状(22)考虑到其它研究发现(23)，其中检测了拮抗剂治疗与褪黑素(melatonergic)活性键的关系，得到帕金森氏病不导致褪黑素系统病理的结论后来的研究显示在多巴胺拮抗剂治疗后褪黑素节律或者血浆褪黑素浓度没有明显改变记住褪黑素的抗氧化剂性质(25)，目前趋向于通过给药抗氧化剂试图阻滞帕金森氏病的继续恶化(26)，这减小了根据松果体的病理功能解释帕金森氏病的可能性褪黑素在食欲的临床疾病中的作用被认为是没有什么意义尽管在表现出抑郁的厌食部分人群中血浆褪黑素浓度明显降低(27)，这已被归结于抑郁，而不是厌食神经或厌食易饿病的病理特征(28)在患有厌食神经或厌食易饿病的大约三分之一的患者中，测定了褪黑素分泌的胜利节律周期的变化(29)然而，褪黑素的增加被认为是由于慢性营养不良或持续锻炼，这对褪黑素的病理生理学在这类疾病中扮演重要角色的解释基本上没有提供支持的证据我们目前发现一种特异性机理，通过它褪黑素可以使运动无力和多种相关的运动功能疾病加重该发现提供了合理的根据，籍此可以治疗神经病或神经精神疾病，即设计成阻滞或抑制褪黑素的活性在文献中已报道过多种褪黑素拮抗剂例如在美国专利US 4,880,826和US 5,616,614中报道了两种不同类型的褪黑素拮抗剂，分别是式(I)化合物和式(II)化合物在式(I)中X为-NO2，-N3，Y为-H，I，在式(II)中R表示氢原子或基团-O-R4，其中R4表示氢原子或取代或未取代的选自烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基团，R1表示氢原子或基团-CO-O-R5，其中R5表示氢原子或取代或未取代的烷基，R2表示氢原子或基团-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基团，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整数，R6表示氢原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，环烷基，取代环烷基，或者选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)、吗啉和硫代吗啉的取代或未取代的杂环；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整数，R7表示烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，苯基或取代苯基，其先决条件是，如果R表示烷氧基，R表示氢原子，R3表示基团-CO-R8，其中R8表示氢原子，甲基，或被卤素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基团-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定义，那么R1不能为氢原子它们的光学异构体，它们与药物可接受的碱的加成盐，除非另有指明，这些术语具有下面的含义，术语“取代的”指基团可以被一个或多个基团取代，其中取代基选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，苯基和苯基烷基，有可能苯环本身被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基或三氟甲基基团所取代，术语“烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链基团，术语“烯基”指含有2-6个碳原子的直链或支链基团，术语“环烷基”指含有3-10个碳原子的饱和或不饱和的单环或双环现在令人惊异地发现式(I)化合物和式(II)化合物是用于治疗和/或预防与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病的活性药物按照本发明的一个方面，提供了一种用于治疗和/或预防与多巴胺功能改变有关的神经病或神经精神疾病的方法，其中包括给药式(I)化合物 X为-NO2，-N3，Y为H，I在本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗和/或预防与多巴胺功能改变有关的神经病或神经精神疾病的方法，其中包括给药式(II)化合物其中R表示氢原子或基团-O-R4，其中R4表示氢原子或取代或未取代的选自烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基团，R1表示氢原子或基团-CO-O-R5，其中R5表示氢原子或取代或未取代的烷基，R2表示氢原子或基团-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基团，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整数，R6表示氢原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，环烷基，取代环烷基，或者一种选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、吗啉和硫代吗啉的取代或未取代的杂环；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整数，R7表示烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，苯基或取代苯基，其先决条件是，如果R表示烷氧基，R表示氢原子，R3表示基团-CO-R8，其中R8表示氢原子，甲基，或被卤素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基团-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定义，那么R1不能为氢原子它们的光学异构体和它们的加成盐在整个说明书和后附的权利要求中，除非文中另有需要，术语“包括”应被理解为包含所陈述的整数或步骤或者整数或步骤组，但并不排除其它的整数或步骤或者整数或步骤组与多巴胺功能改变有关的神经病或神经精神疾病可以包括运动疾病，如杭廷顿氏舞蹈病，周期性肢体运动综合症，多动腿综合症(akathesia)，Tourrette综合症，Sundowner综合症，精神分裂症，皮克氏病，东倒西歪综合症(Punch drunk syndrome)，渐进性亚核麻痹(progressivesubnuclear palsy)，Korsakow-s(Korsakoff)综合症，多发性硬化或帕金森氏病；药物诱导的运动疾病，如精神抑制药诱导的帕金森氏病，恶性综合症，急性张力障碍，中风，trans-ischaemic发作，迟发性运动障碍或多系统萎缩(Parkinson’s plus)；饮食疾病，如厌食萎靡不振或神经性厌食(anorexia nervosa)；以及认识疾病，如阿耳茨海默氏病或痴呆，例如假痴呆，脑积水性痴呆，皮层下痴呆，或由于杭廷顿氏舞蹈病或帕金森氏病引起的痴呆；精神疾病，其特征在于焦虑如恐慌不适(panic disorder)，广场恐怖，强迫型障碍(obsessive-compulsive disorder)，外伤后压性疾病，急性紧张疾病，扩散性焦虑和由于其它疾病的焦虑，如抑郁按照本发明的方法优选用于治疗帕金森氏病，精神分裂症，多动腿综合症，迟发性终变(tardive diskinesia)，扩散性焦虑，用于治疗一种或多种、优选两种或多种与运动疾病有关的帕金森氏综合症该认知病症或帕金森氏病的特征是运动徐缓、僵硬和震颤在本文中使用的术语“帕金森氏病”可以理解为包括多种类型的病症，包括特异性帕金森氏病，post-encephaletic帕金森氏病，药物诱导的帕金森氏病，如精神抑制药诱导的帕金森氏病，后局部缺血(post-ischemic)帕金森氏病当含有多巴胺的脑神经元退化时，有两种直接的结果一种是干扰正常突触传递，其最终特征在于导致神经传递降低的功能性多巴胺损耗(伴随有受体数量、亲和性等改变)，由此影响正常突触与连接的神经细胞的关系多种神经病或神经精神疾病如帕金森氏病被认为是由于大脑多巴胺的损耗然而在本发明中增加大脑多巴胺被用作生理标记物，以显示下面缓和运动损伤和与焦虑、抑郁有关的疾病的机理因此从与神经病或神经精神疾病有关的多巴胺功能改变的观点一般特征在于多巴胺功能的改变式(I)或(II)化合物可以与阻滞和/或抑制褪黑素的外部治疗、其前体和/或其代谢产物结合给药，例如光疗法，和/或给药另一种阻滞和/或抑制褪黑素的药物，其前体和/或其代谢产物，如褪黑素拮抗剂，β-肾上腺素拮抗药，例如心得安或氨酰心安(atenolol)，钙通道阻断剂或促黑素细胞激素(MSH)和/或松果体的外科手术切除或破坏(松果体切除术)褪黑素拮抗剂可以包括褪黑素类似物或任何其它的吲哚胺、神经传递素、神经调节药、神经激素或神经肽，它们对褪黑素受体具有亲和性，由此干扰正常的褪黑素功能式(I)或(II)化合物还可以与用于治疗神经病或神经精神疾病的药物结合给药，如例如哌双咪酮、氟哌啶醇、双氟苯丁哌啶苯并咪唑酮、氯氮平、舒必利、灭吐灵、螺环哌啶酮、或多巴胺神经传递抑制剂可以用于与本发明化合物形成加成盐的药物可接受的碱中，不作为限制，值得一提的例如有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、碱金属或碱土金属碳酸盐，有机碱，如三乙胺、苯甲基胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环己胺和精氨酸式(I)化合物其中X＝NO2和Y＝H(已知为ML-23)为特别优选的化合物式(II)化合物其中R＝H，R1＝H，R2＝H，R3＝-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n＝0、R6为环丁基已知为S20928式(I)或式(II)化合物的给药还可以与大脑中增加多巴胺功能区域的切除和破坏结合进行，和/或与改变多巴胺功能的药物治疗结合进行，如给药多巴胺受体阻滞剂(拮抗剂)，特别是被描述为非典型的那些，如氯氮平，和/或与具有β-肾上腺素受体拮抗剂的药物治疗结合进行，如atenalol可以阻滞和/或抑制褪黑素的典型水平(i)信号从大脑到松果体进行释放的水平；(ii)在松果体细胞部位进行合成的水平；和(iii)占用受体的水平因此，该治疗不仅可以阻滞和/或抑制褪黑素本身，而且能够阻滞和/或抑制用于制备褪黑素的前体，如色氨酸、5-羟色氨酸、5-羟色胺或N-乙酰基5-羟色胺，或者能够阻滞和/或抑制从褪黑素分解得到的代谢产物，包括酶和其它催化剂，例如色氨酸羟化酶、芳香族氨基酸脱羧酸、N-乙酰基转移酶和羟基吲哚-O-甲基转移酶从褪黑素分解得到的代谢产物的一个例子是6-羟基褪黑素硫酸盐本发明还可以扩展到上面限定的式(I)或式(II)化合物在制备用于治疗和/或预防与多巴胺功能改变有关的神经病或神经精神疾病的药物中的应用患者可以是人或动物，如家养或野生动物，特别是重要的经济动物药物的“有效量”是足以缓解和/或抑制神经病或神经精神疾病的剂量当本发明的化合物对人受试者给药，通常确定剂量是通过医生根据年龄、体重和个体患者的反应以及患者症状的严重程度改变剂量通常，本发明化合物的适当剂量范围在0.01-50mg/受试者公斤体重/天，优选范围是0.5-10mg/公斤体重/天该所需的剂量优选在一天内在适当间隔分成二、三、四、五、六或更多分剂量给药这些分剂量可以以单位剂量形式给药，例如每剂量单位含有1-500mg、优选10-1000mg的活性成分该药物可以以任何适当途径给药用于治疗，包括口服、植入、直肠、吸入、或喷射(通过口或鼻)、局部给药(包括口腔和舌下给药)、阴道内或肠胃外给药(包括皮下、肌肉内、静脉内、胸骨内和真皮下给药)根据患者的病情和年龄以及选择的药物可以改变优选的给药途径该药物可以以组合物的形式给药，与一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、添加剂和/或赋型剂组合应用因此，按照本发明的另一的方面，提供了一种用于治疗和/或预防与多巴胺功能改变有关的神经病或神经精神疾病的药物或兽药组合物，其包括阻滞和/或抑制褪黑素的药物、其前体和/或其代谢产物组合以药物或兽药可接受的载体、稀释剂、添加剂和/或赋型剂该载体、稀释剂、添加剂和/或赋型剂必须是“可接受的”，意思是与本发明组合物中其它成分相容，不损害本发明的主题组合物包括那些口服、植入、直肠、吸入、或喷射(通过口或鼻)、局部给药(包括口腔和舌下给药)、阴道内或肠胃外给药(包括皮下、肌肉内、静脉内、胸骨内和真皮下给药)该组合物可以方便地存在于单位剂量形式中，可以通过药学领域公知的技术进行制备这些方法包括将药物与组成的一种或多种附加成分混合的步骤通常，该组合物通过将药物与液体载体、稀释剂、添加剂和/或赋型剂均一、很好地混合，或者与细微固体载体混合，如果需要制成适当形状的产品本发明适合口服给药的组合物可以以分剂量单元中，如胶囊、袋装粉剂或片剂形式存在，每个中含有预定量的药物；以粉末或颗粒剂形式存在；以水溶液或非水溶液的溶液剂或混悬剂形式存在；以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂的形式存在该药物还可以以丸药、干药糖剂或膏剂的形式存在片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分压制或模塑形式制备压制片的制备是通过在适当的机器中将以自由流动形式如粉末或颗粒的药物压制得到，任选与粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或硅胶)、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚烯吡酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合模塑片可以通过在适当的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物模塑制备该片剂可以任选包衣或划线，可以制成提供缓释或控释的剂型，例如通过改变羟丙基甲基纤维素的比例，以提供所需的释放曲线片剂还可以制成肠溶包衣，以提供在肠部位释放，而不是在胃中释放口服液体制剂例如可以制成溶液、糖浆或混悬液形式，它们可以以干粉的形式存在，在使用前用水或其它适当的载体溶解该液体制剂可以通过常规的方式制备，与药物可接受的添加剂混合，如混悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如甲基或丙基-对-羟基苯甲酸酯或山梨酸)适合于在口中局部给药的组合物包括药物和调味辅剂的糖锭，调味辅剂通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；包括药物和惰性辅剂的锭剂，惰性辅剂如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及含有药物和适当液体载体的漱口液对于皮肤局部应用，该药物可以制成乳剂、油膏、凝胶、溶液或混悬液的形式对于眼部局部应用，该药物可以以溶液或混悬液的形式分散在无菌水或非水载体中可以加入添加剂例如缓冲液，防腐剂包括杀菌剂和杀真菌剂，如苯汞醋酸盐或硝酸盐、洁尔灭或双氯苯双胍己烷，和增稠剂如hypromellose该药物还可以制成储库制剂，该长效制剂可以以植入(例如皮下或肌肉内)或肌肉内注射给药因此，例如该药物可以与适当的聚合物或疏水材料(作为乳剂可接受的油或离子交换树脂)或微溶衍生物例如微溶盐制成制剂优选地，该药物以聚合植入的形式给药，如将用于缓释或脉冲释放的微球用于多巴胺存在的部分中枢神经系统，例如实质的黑质、苍白球或nucleus caudatas用于直肠给药的组合物可以以栓剂或保留灌肠剂的剂型，与在常温下为固体而在直肠温度下为液体的赋型剂制成制剂，因此在制剂在直肠中释放药物，该赋型剂包括可可脂或水杨酸盐对于鼻内或肺部给药，该药物可以制成通过适当可测量的或单位剂量装置给药的溶液剂或混悬剂给药，或与应用适当传递装置给药的适当载体混合的粉末剂适合阴道给药的组合物可以存在于含有药物及本领域公知的适合载体的阴道栓剂、药棉塞、乳剂、凝胶、膏剂、泡沫剂或喷射剂适合用于非胃肠道给药的组合物包括水性或非水性等张无菌注射液，其可以含有抗氧剂、缓冲液、抑菌剂、和使组合物与受试者血液等张的溶质；水性或非水性无菌混悬液可以包括混悬剂和增稠剂该组合物可以存在于单剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶，可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只在使用前加入无菌液体载体例如水制成注射剂历史注射溶液和混悬液可以从前面描述的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备优选的单位剂量组合物为那些含有每日剂量或单元、每日亚剂量(sub-dose)，或药物的适当组分，如前所述该药物还可以存在于用于兽药组合物的剂型，例如其可以通过本领域常规技术制备这些兽药组合物包括适合下列剂型的那些(a)口服给药，外部应用，例如兽用顿服药(例如水性或非水性溶液或混悬液)；片剂或大丸剂；与食用饲料混合的粉末、颗粒或小球剂；用于舌头的膏剂；(b)非胃肠道给药，例如通过舌下、肌肉内、静脉内注射，例如无菌溶液或混悬液；或(使当时)通过乳房内注射，其中溶液或混悬液被引入到奶头下部；(c)局部应用，例如作为乳剂、膏剂或喷射剂应用到皮肤；或(d)阴道内给药，作为阴道栓剂、乳剂或泡沫剂应当这样理解除了上述提到的特别成分，本发明的组合物可以包括该类组合物领域常规的其它试剂，例如，适合用于口服给药的辅助试剂可以进一步包括粘合剂、甜味剂、增稠剂、调味剂、崩解剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或释放时间延迟剂适当的甜味即包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精适当的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原酸胶、斑脱土、褐藻酸或琼脂适当的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙子或覆盆子调味剂适当的包衣剂包括丙烯酸或甲基丙烯酸和/或其酯的聚合物或共聚物，蜡，脂肪醇，玉米蛋白，虫漆或谷蛋白适当的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-维生素E、抗坏血酸、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠适当的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石粉适当的释放时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯现在本发明参照下列实施例进行描述这些实施例绝不是为了限制本发明实验方法认为哺乳动物类中大脑多巴胺系统的损伤作为多种神经精神混乱的模型当损伤位于实验动物大脑中沿上升多巴胺通路的多个水平，会出现多巴胺功能改变，并伴随有情感、肌肉运动和进食行为的急性和延长的改变，它们每一种都归咎于特殊的生化反应的结果例如，中枢儿茶酚胺功能的改变，特别是支配条纹体的上升的去甲肾上腺素和多巴胺系统，其已被鉴别为造成下面的精神分裂症(30)通过在任何解剖学位置上升的多巴胺系统损伤，从实质黑质的中脑细胞体到尾/核，几种动物都可以产生运动混乱的实验伴随现象根据实验的动物不同，会出现食欲和体重减少，运动徐缓，orabuccal反射的损失，甚至震颤，可能导致死亡上升的多巴胺系统的病理学已显示更加敏感，神经性食欲缺乏的神经病理学，和相关的几种抑制最近的文献以及其它更早的文献表明神经性食欲缺乏的临床症状与本发明者使用的多巴胺功能改变的实验模型间具有相关性该相关性包括i)食物的共同性；ii)在严重能量耗竭和衰弱的情况下活性增加；iii)随摄入食物和体重的减少对食物的动机增加；iv)体温降低；和v)多巴胺功能改变，特别是在食欲减退诱导的6-OHDA和给药安非他明后出现的现象间有类似性在适当的浓度下，神经毒素6-羟基多巴胺(下文称为‘6-OHDA’)产生大脑一元胺特异的和永久性的损伤在该实施例中使用该化合物颅内注射，以产生运动失调的模型，如帕金森氏病和精神分裂症黑质纹状体路径的双向损伤导致植物性运动不能综合症，其特征在于缺乏主动运动、弯腰驼背和体重减轻，并伴随有严重的饥渴感和吞咽不能分析研究结果，发现1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四羟基嘧啶吡啶(下文称为‘MPTP’)能引起帕金森氏病，其机理类似于对第二种动物模型给药6-OHDA的机理对于人，MPTP开始作为除草剂被合成，类似于百草枯(paraquat)，暴露于大量MPTP的工人发展成不可逆的帕金森氏病，像是该疾病的特殊型然后，MPTP被用于不正当药品市场，代替吗啡，获得兴奋(例如通过欣快感)该应用导致开始的患者被误诊为精神分裂症，持续给药抗精神病药3个月经过一段时间，许多对MPTP上瘾者发展成为帕金森氏综合症在实施例中，参考下列

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专利名称：用于治疗神经病或神经精神疾病的方法图1图示了持续暴露于光线下对大鼠体重调节的影响，该大鼠接受6-OHDA颅内注射，以诱导实验性食欲减退和体重减轻，其中在标有‘I’的那天给药注射液，就每组每日累计变化量绘出体重曲线(LL＝暴露于光线下24小时；LD为12小时明亮、12小时黑暗循环)图2A图示了在红外活性室中对大脑内接受6-OHDA注射的大鼠持续暴露于光线下几十分钟对整体运动的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(LL＝暴露于光线下24小时；LD为12小时明亮、12小时黑暗循环)图2B图示了在红外活性室中对大脑内接受6-OHDA注射后4天内大鼠持续暴露于光线下十分钟对运动的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(LL＝暴露于光线下24小时；LD为12小时明亮、12小时黑暗循环)图3图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下几次测定中持续暴露于光线下对肢体反应能力的影响。(LL＝暴露于光线下24小时；LD为12小时明亮、12小时黑暗循环)图4图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下几次测定中持续暴露于光线下对下移能力的影响。(LL＝暴露于光线下24小时；LD为12小时明亮、12小时黑暗循环)图5图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下几次测定中持续暴露于光线下对走动能力的影响。(LL＝暴露于光线下24小时；LD为12小时明亮、12小时黑暗循环)图6图示了大脑内接受6-OHDA注射后6天动物摄入食物和水3小时的测试中持续光线(LL)和12小时明亮、12小时黑暗循环(L/D)影响的比较。图7图示了松果体切除对大鼠体重调节的影响，该大鼠接受6-OHDA大脑内注射，以诱导实验性食欲减退和体重减轻，其中在标有‘I’的那天给药注射液，就每组每日累计变化量绘出体重曲线。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图8A图示了在红外活性室中对大脑内接受6-OHDA注射的大鼠在几十分钟测定期内松果体切除对整体运动的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图8B图示了在红外活性室中对大脑内接受6-OHDA注射后4天内大鼠在十分钟测定期内松果体切除对运动的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图9图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下几次测定中松果体切除对肢体反应能力的影响。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图10图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下几次测定中松果体切除对下移能力的影响。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图11图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下几次测定中松果体切除对走动能力的影响。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图12图示了大脑内接受6-OHDA注射后6天动物摄入食物和水3小时的测试中松果体切除动物和进行对照手术而不切除松果体的动物影响的比较。图13图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下几次测定中松果体切除对大鼠走进红外开阔区中心矩形的趋势(Athigmotaxis)的影响。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图14图示了褪黑素大脑内移植对大鼠体重调节的影响，该大鼠接受6-OHDA大脑内注射，以诱导实验性食欲减退和体重减轻，其中在标有‘I’的那天给药注射液，就每组每日累计变化量绘出体重曲线。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙(Nylon))图15A图示了在红外活性室中对大脑内接受6-OHDA注射后5天内大鼠在几十分钟测定期内褪黑素大脑内移植对运动改变的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图15B图示了在红外活性室中对大脑内接受6-OHDA注射后5天内大鼠在十分钟测定期内褪黑素大脑内移植对运动改变的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图16图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下黑夜测定期中褪黑素大脑内移植对肢体反应能力的影响。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图17图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下黑夜测定期中褪黑素大脑内移植对下移能力的影响。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图18图示了大鼠大脑内接受6-OHDA注射后在光线明-暗循环下黑夜测定期中褪黑素大脑内移植对走动能力的影响。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图19图示了松果体切除对大鼠体重调节的影响，该大鼠接受MPTP腹膜内注射，以诱导实验性食欲减退和体重减轻，其中在标有‘inj.’的那天给药注射液，就每组每日累计变化量绘出体重曲线。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图20图示了在红外活性室中对腹膜内接受MPTP注射后1小时和48小时的大鼠在几十分钟测定期内松果体切除对整体运动的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图21A图示了在红外活性室中对腹膜内接受MPTP注射后1小时大鼠在十分钟测定期内松果体切除对运动的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图21B图示了在红外活性室中对腹膜内接受MPTP注射后48小时恢复时大鼠在十分钟测定期内松果体切除对运动的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(PX＝松果体切除动物，SHAM＝进行对照手术而不切除松果体的动物)图22A图示了褪黑素大脑内移植对大鼠体重调节的影响，该大鼠接受MPTP腹膜内注射，以诱导实验性食欲减退和体重减轻，其中在标有‘inj.’的那天给药注射液，就每组每日累计变化量绘出体重曲线。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图22B图示了褪黑素大脑内移植对大鼠体重改变的影响，该大鼠接受MPTP腹膜内注射，以诱导实验性食欲减退和体重减轻，其中在标有‘inj.’的那天给药注射液，就每组每日累计变化量绘出体重曲线。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图23A图示了在红外活性室中对腹膜内接受MPTP注射后4天内大鼠在十分钟测定期内褪黑素大脑内移植对整体运动的影响，并在光线明-暗循环中进行测定。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图23B图示了在红外活性室中对腹膜内接受MPTP注射后4天内大鼠在十分钟测定期内光线明-暗循环暗光下褪黑素大脑内移植对运动改变的影响。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图24图示了对腹膜内接受MPTP注射后4天内光线明-暗循环暗光下褪黑素大脑内移植对下移能力的影响。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龙)图25图示了在治疗前和治疗后2周测定的亮光治疗和口服氨酰心安(每日50mg)对患有帕金森氏病患者行走6米能力的影响。图26图示了亮光治疗和口服氨酰心安(每日50mg)对患有帕金森氏病患者用他们的足尖触及其内膝的能力(x10)的影响。在治疗开始前和治疗后2周和5周进行测定。在对照观察2天后，对所有动物两侧注射2μl的6-OHDA溶液(8μg/μl)。每天在亮光循环开始时测定体重，通过在开阔区动物行为评价和用于评价运动功能的3个常规测试，测定运动性能。开阔区活动的测定在配有红外传感器的PVC盒中进行。在10分钟测试期内纪录光线中断次数。进行的3项反应测试是肢体提高至测试面25cm以上的反应时间、躯干后部提高至测试面30cm以上时从升高平台上下的反应时间、和走出指定区域的反应时间。根据大量的验证、应用和经验，所有测试的最佳反应时间是30s。第二组插管动物置于12小时明亮/12小时黑暗循环的环境中。在对照观察体重和运动功能20天后，如下面实施例3所描述用6-OHDA给动物注射。在6-OHDA注射后24天每日测定体重，在第2、4、14、15日测定运动功能。
图1图示了动物在L/L或L/D条件下体重的每日累计变化量，其结果类似于注射6-OHDA前对照观察开始22天的结果。此后，结果显示在L/D条件下的动物比在L/L条件下的动物体重下降更快(p＝0.001)。L/L条件下的动物注射6-OHDA 10天后开始恢复，而L/D条件下的动物在第44天体重仍下降。
两组间所有运动功能测试的运动活性明显不同。在图2A中，注射6-OHDA后在开阔区(open filed)L/L条件下的动物的损伤明显不如L/D条件下的动物严重(p＝0.05)。如图2所示，当在实验的恢复期进行测试，L/L条件下动物的表现明显优于L/D条件下的动物(p＝0.035)。
如果在L/L条件下动物注射6-OHDA后肢体反应时间只是稍微增加(图3)，而在L/D条件下显示动物通常对该类反射严重损伤。L/L条件下动物的表现明显优于L/D条件下的动物(p＝0.001)。移动反应时间与此类似，L/L条件下动物显示出轻微损伤，而L/D条件下的动物严重损伤(p＝0.0009)。L/L条件下动物走动的反应时间只是有很小的影响，但是L/L条件下动物在预期方向上有明显的趋势(图5，p＝0.089)。
L/L条件下动物比L/D条件下的动物生存时间更长。如图6所示，在3小时测试中，L/L条件下动物比L/D条件下的动物摄入更多的食物(p＝0.025)，而水摄入量两组相似。
如图7所示，直到大脑内接受6-OHDA注射前，PZ动物的体重类似于SHAM动物。在注射后开始2天两组动物体重降低速度基本相当，但是PX动物在23-30天体重增加，而SHAM动物在这段时间体重继续下降，差异明显(p＝0.05)。图8A显示同时对照测定开阔区表现，PX动物明显优于SHAM动物(p＝0.045)。在测试期间，PX动物比SHAM动物的表现显出明显转好的趋势(图8B；p＝0.063)。
如图13所示，切除松果体也降低了避免进入开阔区中央的矩形的趋触性和倾向性。与SHAM手术对照动物相比，松果体切除降低了明显增加运动的相关焦虑性(p＝0.019)。
如图14所示，用尼龙小球植入的动物在注射6-OHDA后开始4天内，体重逐渐减轻、此后自发恢复的出现类似于植入褪黑素的动物。然而，植入褪黑素的动物在第16天至实验结束期间体重降低更加明显，在该4天时间内损伤明显大于植入尼龙小球的动物(p＝0.0143)。
如图15A和B所示，植入褪黑素的动物在测试期间表现的开阔区整体表现的改变明显更差(p＝0.0022)。植入褪黑素的动物表现出开阔区表现降低，大于植入惰性尼龙小球动物的2倍。在3种运动测试中，植入褪黑素的动物也慢于植入尼龙小球的动物，尽管不是很明显(图16-18)。
如图19A和B所示，PX动物调节其体重的水平略高于SHAM对照手术动物。并且，MPTP注射后它们也比SHAM对照手术动物减少更少的体重，但是区别不是很明显。
图20显示在MPTP注射后1小时松果体切除动物比SHAM对照手术动物活性更高(p＝0.0051)。PX动物在开阔区的表现测试明显更好(图21A；p＝0.0354)，而且PX动物比SHAM对照手术动物恢复更快(图21B；p＝0.0114)。
如图22A所示，在观察期间植入褪黑素的动物不像植入惰性尼龙的动物体重增加那么多。注射MPTP后体重增加速率的差别减少，如图22B所示(p＝0.0201)，很显著。如图23A和B所示，与植入惰性尼龙的动物相比，植入褪黑素小球的动物在注射MPTP后可见运动损伤增加(整体表现p＝0.0344；夜间表现趋势，p＝0.0638)。如图24所示，在夜间评价时，植入褪黑素的动物显示出明显的移动(step)能力降低(p＝0.0238)。
如图25所示，行走3米并回来的时间治疗前是31.3秒，治疗后是13.5秒。同样，将她的脚举到膝盖上然后还原共10次的时间，从治疗前的58秒(左)和65秒(右)提高至治疗后的双腿均为44秒。同样，患者的其它运动测试表明治疗后改善，记忆力减退和精神状态均改善，并能降低她的每日1-左旋多巴的剂量。她的震颤和僵化也得到改善。患者在患病期间消瘦，食欲差，体重不能增加，但治疗2周后体重增加3公斤。她运动改善能增加每日活动量，由此生活质量得到极大改善。
第二位患者诊断为帕金森氏病已10年，和第一位患者一样进行测试。清晨和晚上各进行亮光治疗1小时(1000lux)，腿运动能力恢复的效果如图26所示。
在治疗5周后，她的脚触及膝盖上然后还原共10次的时间非常显著地改善。当患者停止治疗后5周，她的情况恶化。
ML-23能防止6-OHDA给药大鼠典型表现出的严重运动损伤。ML-23能防止6-OHDA给药大鼠中发现的严重体重减轻。6-OHDA/载体给药的大鼠组七分之三的动物在治疗后6天内死亡，而用ML-23治疗的所有大鼠都能恢复，调节它们的体重。通过使用ML-23治疗方案，水平和垂直运动，特别是在夜间的运动明显改变。在应用ML-23治疗后，在测试和恢复期进行3中运动测试的反应时间(肢体反应时间、移动反应时间和走动反应时间)也得到改善。总之，所有动物注射6-ODHA后再注射ML-23都比注射对照载体更好。
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一种用于治疗和/或预防与改变多巴胺功能有关的神经病或神经精神疾病的方法,包括对所需患者给药式(I)或式(II)化合物。

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