专利名称：一种双唑泰阴道泡腾片的制备方法双唑泰阴道泡腾片为复方制剂，其主要有效成分为甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定， 含甲硝唑200mg，克霉唑160mg，醋酸氯己定8mg。双唑泰阴道泡腾片中甲硝唑有抑杀厌氧菌、滴虫、阿米巴的作用，克霉唑有抑杀真菌的作用，醋酸氯己定有抑杀需氧菌的作用。临床上用于细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、原虫性阴道炎及细菌霉菌原虫混合感染性阴道炎的治疗。关于双唑泰阴道泡腾片制剂研究的文献和专利已有报道，集中在制备专利及质量控制方面。具体如下申请号为2008100494 . 9的发明设计了双唑泰泡腾片的制备及质量控制方法，在组方中采用了乳酸、乳酸钙和生物聚合物聚乙二醇包裹酸性组分制备了双唑泰泡腾片，并制定了质量标准。专利200710014870. 4阐述了一种双唑泰泡腾片及制备工艺，采用了一定量的富马酸、酒石酸、碳酸氢钠等辅料酸碱分开制粒的方法。制备成稳定的双唑泰阴道泡腾片。申请号为94113652. 3的专利涉及了一种泡腾片，采用枸橼酸、硼酸、淀粉、吐温等辅料分开制粒来压片的方法制备。这些方法均是成功的制备了泡腾片，但是泡腾片特别是阴道泡腾片在储存过程中会吸收空气中的水分，降低发泡量，从而影响到药品质量和临床药效。本发明制备的双唑泰阴道泡腾片由片芯、隔离层和薄膜衣层组成，采用了乙基纤维素包隔离层，再对其进行薄膜包衣，阻止了空气中的水分进入和泡腾酸碱成分发生作用，又不影响其发泡量，提高了储存和使用时的稳定性，保证了药效。
泡腾片是一种药物剂型，是指含碳酸氢钠，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。泡腾片中的有机酸组分中加入酸性成分如苹果酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、己二酸、丁二酸等单一成分或混合物有机酸和药学中稀释剂、助流剂通过一定的方法制备成颗粒，在另一部分的碱成分如碳酸氢钠、碳酸钠等碳酸盐的单一成分或混合物，必要时加入适当的药物成分、稀释剂、助流剂、润滑剂或其他成分等，将两种颗粒混合，压制成泡腾片，放置水中能够形成泡腾的液体或混悬液。阴道泡腾片是泡腾片的一种，使用时置于患病部位，水分能进入其中产生气泡，释放药物，产生的气泡会携带药物，最大面积的接触患病部位而达到最佳的治疗效果，因此， 发泡量的大小直接影响药效的发挥。泡腾片由于含有酸和碱，对其直接包衣难度较大，包衣过程中包衣液或空气中的水分进入会使包衣膜撑开，胀破失去保护作用。本发明的双唑泰阴道泡腾片由片芯，隔离层和薄膜衣层组成，对双唑泰阴道泡腾片片芯包乙基纤维素隔离层，控制隔离层的用量，使包薄膜衣层变得容易，起到了保护作用。通常泡腾片的包装是包装在封闭严密的铝管或硬质塑料中，再采用特制的盖子密3封，从而保证其质量；阴道泡腾片由于其使用的特殊性，以铝塑包装或双铝包装为宜，其密封性相对较差，对片剂要求相对要高，才能保证质量稳定。尽管通过包衣技术能够提高片剂的防潮能力，但是由于泡腾片遇水不稳定，常规的水性的包衣技术和方法很难直接进行包衣，本发明采用的包衣方法对阴道泡腾片包衣，减少了水分的进入，提高了稳定性，从而保证了药效的发挥。本发明中双唑泰阴道泡腾片片芯的制备采用本领域熟知的湿法制粒方法，具体如下将醋酸氯己定、枸橼酸、糊精、淀粉和微晶纤维素分别粉碎过筛80目，并按处方量混勻，加适量粘合剂制软材，18目制粒，60°C烘干，16目筛网整粒，作为酸组分颗粒备用。将甲硝唑、克霉唑、碳酸氢钠分别粉碎过筛，糊精和微晶纤维素并按处方量混勻， 加适量粘合剂制软材，18目制粒，40°C烘干，16目筛网整粒，作为碱组分颗粒备用。将上述的酸组分颗粒、碱组和硬酯酸镁分颗粒混合，压片，制成双唑泰阴道泡腾片I I -H--片心。压制的双唑泰阴道泡腾片片芯时均选用的各种辅料均为药学中所为人熟知的辅料，其功能和用量也在各种公开资料中均有具体描述。本发明区别其他双唑泰阴道泡腾片的特点就是采用了疏水性聚合物乙基纤维素对双唑泰阴道泡腾片包隔离衣，然后再对其包薄膜衣，具体来说本发明的双唑泰阴道泡腾片的包衣膜组成分为二层，内层为隔离层，外层为薄膜衣层。乙基纤维素是纤维素的乙基醚，是通过乙缩醛连接的以β-脱水葡萄糖为单元的长链聚合物，在药学中经常用于包衣剂来调节药物的释放。在本发明中，应用乙基纤维素作为隔离层，隔离所包第二层薄膜包衣的水分和泡腾片成分接触，在包有一定量的乙基纤维素作为隔离层后，即不影响到双唑泰阴道泡腾片的发泡量，又能利于第二层薄膜包衣过程， 使双唑泰阴道泡腾片利于隔绝水分，第二层薄膜衣的包衣采用乙醇作为溶剂包衣的效果会更好。由于泡腾片中含有酸、碱组分，因此对水分非常敏感，在包衣过程中尤其要注意， 单纯采用包薄膜衣的方法，会造成双唑泰阴道泡腾片吸收包衣液中的水分提前发泡，即使采用无水溶剂的配方包薄膜衣，所包薄膜衣防潮性能不好，稳定性差。在本发明中，隔离层选用无水乙醇为溶剂，乙基纤维素为高分子材料。因其不溶于水，在药学中常用来作为，缓释膜包衣材料。在本发明中，将其作为隔离层，发现对水分起到了良好的隔绝作用，同时又在一定量的范围不影响双唑泰阴道泡腾片的发泡量，由于同时这样有利于第二层薄膜衣的包衣，包衣后的衣膜光滑，表面平整。本发明中隔离层包衣液的配制取一定量的乙基纤维素，以适量无水乙醇配制成 2% 5% (重量体积比，w/v)的溶液，加入适量增塑剂后搅拌均勻后进行包衣，称取包衣的双唑泰阴道泡腾片片芯，进行包衣，过程结束后称取包衣后的片子，隔离层重量增加量控制在0.2% 1%，优选的控制在0.3 0.5%。隔离层的包衣增重量若大于2%，隔离层衣膜太厚，水分难以进入，这样双唑泰阴道泡腾片的发泡量会明显降低。隔离层中的增塑剂选用聚乙二醇，在本发明中选用了分子量合适的聚乙二醇，聚乙二醇分子量大，溶解性差，分子量较小成膜性差，本发明采用聚乙二醇800和聚乙二醇2000，其用量为乙基纤维素的5 15% (重量比)，优选的量为乙基纤维素的8 12% (重量比)。薄膜衣层的高分子材料可采用低粘度的羟丙甲纤维素，粘度为5 20CP(CP为粘度单位)，优选的为5CP，采用PEG6000为增塑剂加入适量80 %无水乙醇，配制成5 %的溶液，进行包衣，称取包衣后的双唑泰阴道泡腾片，进行包衣，过程结束后称取包衣后的片子， 隔离层重量增加量(相对于包过隔离层的片芯)控制在2% 5%，优选的控制在2. 5 3. 5%。薄膜衣层的也可采用商品化的薄膜包衣预混粉，如欧巴代，采用一定量的乙醇溶液溶解或者混悬，浓度控制在3 10%，采用合适的设备进行包衣，过程结束后称取包衣后的片子，薄膜衣层重量增加量控制在2% 5 %，优选的控制在2. 5 3. 5%。在本发明中，隔离层和薄膜衣层包衣过程中，片子温度控制在40 45°C为最适宜，低于40°C也可进行包衣，进风的温度根据所包衣片芯的量和风量而定，一般设置在 70 80°C为宜。试验例1鉴于双唑泰阴道泡腾片的水分变化量难以测定，因为水分进入会产生水分和二氧化碳，二氧化碳会逸失，很难估计双唑泰阴道泡腾片的水分吸收量，因此我们间接的以发泡量来进行对比。将片芯及各实施例的片子分别置两种环境下，25°C相对湿度为75%的环境下敞口放置1天，铝塑包装在25°C，RH60%环境下，放置6个月，分别取10片，观察外观，测定发泡量。表1发泡量对比试验
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本发明涉及一种双唑泰阴道泡腾片，由片芯、隔离层和薄膜衣层组成，先制备双唑泰阴道泡腾片的片芯，然后再以乙基纤维素和聚乙二醇包隔离层，再对其包薄膜衣。这种阴道泡腾片外观、发泡量等指标在储存过程中稳定，对储存条件要求低，保证了药物的使用和疗效。