专利名称：联苯苄唑阴道泡腾片其制备方法据统计，妇科疾病的发病率在65%以上，且发病率呈年轻化趋势，严重影响了妇女的工作和生活。念珠菌性阴道炎又称霉菌性阴道炎，常见于孕妇、幼女、糖尿病病人及接受大量雌激素治疗者，初产妊娠妇女约有80%多罹患此病，20 30岁的患者可占患病总数的 80%，约5 10%的患者合并有滴虫感染，其主要由白色念珠菌感染所致。最常见的症状是白带多，外阴及阴道灼热瘙痒，波及尿道，也可有尿频、尿急、尿痛等症。联苯苄唑为咪唑类抗真菌剂，具有广谱抗真菌作用，对皮肤真菌、酵母菌、霉菌及其它真菌，如秕糠状鳞斑霉菌，微小棒状杆菌有效。体外试验表明本药对皮肤真菌(如发癣菌)的作用主要是杀菌，而对酵母菌的作用主要是抑菌。和其它咪唑类药物一样，此药有抑制14-去甲基作用，使之不能形成麦角固醇，可减少甲羟戊酸的产生，使之不能形成角鲨烯，而影响真菌麦角固醇的合成。本药能很好地透过被感染的皮肤，作用迅速并持续时间长，维持时间超过48小时。珠念菌性外阴阴道炎是妇女的常见病和多发病，局部用药效果好于全身用药，副作用小，为满足临床需要，现有联苯苄唑有阴道片剂和乳膏剂等剂型。阴道泡腾片是另一种阴道药物外用剂型，其吸水后可迅速发泡崩解，加快疗效，减少毒副作用，但是经检索目前没有对联苯苄唑阴道泡腾片剂型的研究。此外，常规泡腾片的制备方法不容易控制气体发泡量，遇水即生产气体，导致泡腾片膨胀、变形、破裂等，极易潮解变质，在使用时存在不便。
本发明的目的是提供一种联苯苄唑阴道泡腾片，其质量稳定、崩解迅速、生物利用度高、使用方便。本发明的另一目的是提供本联苯苄唑阴道泡腾片的制备方法，该方法对工艺进行了优化和改进，克服了原有制备方法气体发泡量不易控制的缺陷，所得产品质量稳定。本发明的技术方案如下一种联苯苄唑阴道泡腾片，其特征是包括下述重量份成分联苯苄唑80 120份，碳酸氢钠200 400份，低取代羟丙基纤维素60 120份，微晶纤维素70 180份，乳糖50 100份，羧甲淀粉钠60 180份，粘合剂10 30份，有机酸200 400份，润滑剂5 20 份。所述粘合剂为羟丙甲纤维素和聚维酮K30中的至少一种，所述有机酸为枸橼酸、 酒石酸和富马酸中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠。所述聚乙二醇的分子量为4000-6000。上述阴道泡腾片优选的配方为(重量份):联苯苄唑100份，碳酸氢钠270 350份，低取代羟丙基纤维素70 100份，微晶纤维素80 120份，乳糖50 80份，羧甲淀粉钠 90 120份，粘合剂15 25份，有机酸270 350份，润滑剂5 10份。本发明联苯苄唑阴道泡腾片的制备方法，其特征是(1)取各种成分，分别粉碎过80目筛，备用；(2)将低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖和羧甲淀粉钠平分为2份，一份与联苯苄唑、碳酸氢钠混合均勻，用粘合剂的乙醇溶液制软材，过14目筛制粒，湿颗粒在65 75°C 下干燥，过14目筛整粒，得颗粒A ；(3)取剩余的低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖和羧甲淀粉钠，与有机酸混合均勻，用粘合剂的乙醇溶液制软材，过14目筛制粒，湿颗粒在65 75°C下干燥，过14目筛整粒，得颗粒B;(4)将所得颗粒A和颗粒B与润滑剂混合均勻，压片，即得。上述制备方法中，用粘合剂的乙醇溶液制软材，粘合剂在乙醇中的质量浓度为 5-10%，所用乙醇的体积浓度为60 95%。上述制备颗粒A和颗粒B时，所用粘合剂的乙醇溶液相同。本发明虽然用的是通用的辅料，但是现在制备泡腾片所用的辅料没有太大的改进，没有考虑辅料之间的相互影响，发明人在研究中发现，辅料之间的相互配合及辅料间用量的关系对产品的质量存在着很大的影响，在此发现的基础上，发明人进行了大量的实验， 选取了适合联苯苄唑的辅料，确定了各辅料间的配合关系，得到了本发明阴道泡腾片，所得的阴道泡腾片在崩解时限和发泡量上都满足药典要求，在使用时易于被病人接受。此外，传统的方法不容易控制气体发泡量，在使用、储存、运输上都存在不便，本发明采用碳酸氢钠和有机酸遇水生产二氧化碳的酸碱系统作为起泡剂和崩解剂，并对处方中碳酸氢钠和有机酸的量进行了筛选，另外在制备时将它们分开制成不同的颗粒，最后进行混合压片，使气体发泡得到了有效的控制，在使用时更加方便。本发明所得的阴道泡腾片可以使阴道泡腾片在阴道内吸水后迅速发泡崩解，将主药快速分散到阴道内，加快疗效，减少毒副作用，由于崩解产生的大量泡沫增加了药物与病变部位的直接接触，更好地发挥其疗效作用，所以泡腾片还用于阴道疾病等的防治用药，使病人更乐于接受。本发明的阴道泡腾片发泡量大、质量稳定、便于保存、携带、运输和贮存，具有崩解快速、使用方便、起效迅速、生物利用度高、病人乐于接受等优点，制备时采用普通片剂的生产设备，工艺简单，成本低，所得产品质量稳定。

对本发明作进一步说明，但并不仅仅限于以下说明，也不应理解为对本发明的任何限制。所用乙醇的体积浓度为60 95%。实施例1
阴道泡腾片组成为联苯苄唑100份，碳酸氢钠200份，低取代羟丙基纤维素60份，微晶纤维素70份，乳糖50份，羧甲淀粉钠87份，聚维酮K30 10份，酒石酸215份，硬脂酸镁 8份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸
4氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用5%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于65°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用5%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于65°C干燥至水分 ^ 2%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒B ；将颗粒A、颗粒B和硬脂酸镁混合均勻；用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片0. Sg。实施例2
阴道泡腾片组成为联苯苄唑100份，碳酸氢钠265份，低取代羟丙基纤维素70份，微晶纤维素100份，乳糖70份，羧甲淀粉钠60份，羟丙甲纤维素10份，枸橼酸275份，聚乙二醇20份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用5%羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于70°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用5%羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，用16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于70°C干燥至水分彡2%，取出，用16目尼龙筛整粒，得颗粒B;将颗粒A、颗粒B和聚乙二醇混合均勻； 用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片lg。实施例3
阴道泡腾片组成为联苯苄唑80份，碳酸氢钠290份，低取代羟丙基纤维素70份，微晶纤维素70份，乳糖60份，羧甲淀粉钠90份，聚维酮K30 24份，酒石酸300份，聚乙二醇8 份，十二烷基硫酸钠2份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于70°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于70°C干燥至水分彡2%，取出，用16目尼龙筛整粒，得颗粒B;将颗粒A、颗粒B和聚乙二醇、十二烷基硫酸钠混合均勻；用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片lg。实施例4
阴道泡腾片组成为联苯苄唑100份，碳酸氢钠300份，低取代羟丙基纤维素100份，微晶纤维素120份，乳糖80份，羧甲淀粉钠70份，聚维酮K30 20份，枸橼酸300份，聚乙二醇 10份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于70°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于70°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龙筛整粒，得颗粒B ；将颗粒A、颗粒B和聚乙二醇混合均勻；用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片1. lg。
实施例5
阴道泡腾片组成为联苯苄唑100份，碳酸氢钠230份，低取代羟丙基纤维素120份，微晶纤维素130份，乳糖100份，羧甲淀粉钠160份，羟丙甲纤维素15份，枸橼酸240份，硬脂酸镁5份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龙筛整粒，得颗粒B ；将颗粒A、颗粒B和硬脂酸镁混合均勻；用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片1. lg。实施例6
阴道泡腾片组成为联苯苄唑100份，碳酸氢钠300份，低取代羟丙基纤维素100份，微晶纤维素80份，乳糖50份，羧甲淀粉钠115份，聚维酮K30 25份，酒石酸320份，硬脂酸镁 10份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龙筛整粒，得颗粒B ；将颗粒A、颗粒B和硬脂酸镁混合均勻；用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片1. lg。实施例7
阴道泡腾片组成为联苯苄唑100份，碳酸氢钠350份，低取代羟丙基纤维素100份，微晶纤维素100份，乳糖50份，羧甲淀粉钠95份，聚维酮K30 25份，富马酸370份，硬脂酸镁 5份，聚乙二醇5份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龙筛整粒，得颗粒B ；将颗粒A、颗粒B和硬脂酸镁、聚乙二醇混合均勻；用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片1. 2g。实施例8
阴道泡腾片组成为联苯苄唑90份，碳酸氢钠310份，低取代羟丙基纤维素100份，微晶纤维素150份，乳糖100份，羧甲淀粉钠165份，聚维酮K30 30份，酒石酸200份，枸橼酸140份，硬脂酸镁15份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸、枸橼酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C 干燥至水分彡2%，取出，用16目尼龙筛整粒，得颗粒B ；将颗粒A、颗粒B和硬脂酸镁混合均勻；用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片1.3g。实施例9
阴道泡腾片组成为联苯苄唑110份，碳酸氢钠380份，低取代羟丙基纤维素120份，微晶纤维素140份，乳糖50份，羧甲淀粉钠170份，羟丙甲纤维素20份，枸橼酸400份，硬脂酸镁18份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用5%羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用5%羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，用16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龙筛整粒，得颗粒B ；将颗粒A、颗粒B和硬脂酸镁混合均勻； 用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片1.4g。实施例10
阴道泡腾片组成为联苯苄唑120份，碳酸氢钠390份，低取代羟丙基纤维素110份，微晶纤维素180份，乳糖70份，羧甲淀粉钠180份，聚维酮K30 30份，酒石酸400份，硬脂酸镁20份。制备方法将各种原辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取处方量的联苯苄唑、碳酸氢钠，部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用14目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龙筛整粒，得颗粒A ；将酒石酸与剩余低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混勻，用10%聚维酮K30的乙醇溶液制软材，用16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于75°C干燥至水分彡2%，取出，用16目尼龙筛整粒，得颗粒B ；将颗粒A、颗粒B和硬脂酸镁混合均勻；用异型冲压片，即得所需泡腾片，每片1.5g。实验例
检查方法取25ml具塞刻度试管(内径1. 5cm) 10支，精密加水^il,置37°C 士 1°C水浴中5分钟后，各管中分别投入联苯苄唑阴道泡腾片1片，密塞，20分钟内观察最大发泡量的体积，平均发泡体积应不少于6ml，且少于細1的不得超过2片，结果见表1。


本发明公开了一种联苯苄唑阴道泡腾片，包括联苯苄唑80～120份，碳酸氢钠200～400份，低取代羟丙基纤维素60～120份，微晶纤维素70～180份，乳糖50～100份，羧甲淀粉钠60～180份，粘合剂10～30份，有机酸200～400份，润滑剂5～20份。本发明还公开了其制备方法，制备时采用普通片剂的生产设备，工艺简单，成本低，所得的阴道泡腾片发泡量大、质量稳定、便于保存、携带、运输和贮存，具有崩解快速、使用方便、起效迅速、生物利用度高、病人乐于接受等优点。