专利名称：二级结构稳定化的nmda受体调节剂及其用途的制作方法二级结构稳定化的NMDA受体调节剂及其用途与有关申请的交叉引用本申请要求2010年2月11日提交的U.S.临时专利申请61/303，472的优先权， 此处通过援引将其全部并入。N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体是突触后离子型受体，其尤其响应于兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸和合成的化合物NMDA。NMDA受体控制二价和一价离子经过受体相关的通道进入突触后神经细胞的流动(Foster et al. ,Nature 1987,329 395-396 ；Mayer et al.，Trends in Pharmacol. Sci. 1990，11 :254_260)。NMDA 受体在特定神经元建构和突触连接的发展期间有牵涉，并且可以牵涉于经验依赖性的突触修饰中。此外，NMDA受体也被认为牵涉于长时程增强和中枢神经系统障碍中。NMDA受体在作为许多更高认知功能比如记忆获得、保留和学习的基础的突触可塑性中，以及在某些认知途径和痛觉中发挥主要作用(Collingridge et al. , The NMDA Receptor,Oxford University Press, 1994)。此外，NMDA受体的某些特性表明它们可以牵涉于作为意识本身的基础的脑信息处理中。 NMDA受体特别有吸引力的原因是其显得牵涉于广泛的CNS障碍中。例如，在由卒中或跌打损伤引起的脑缺血期间，自损害或缺氧的神经元释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸。该过量谷氨酸结合至NMDA受体，这打开它们的配体-门控离子通道；从而钙内流产生高水平的细胞内钙，其活化生物化学级联，引起蛋白质降解和细胞死亡。该现象，称为兴奋性中毒，也被认为引起与低血糖症和心脏停搏乃至癫痫的范围的其它障碍有关的神经损害。此外，有初步报告指出在亨廷顿、帕金森氏和阿尔茨海默病的慢性神经变性中的相似牵涉。NMDA受体的活化已显示引起卒中后痉挛，并且在某些癫痫模型中，NMDA受体的活化已显示是产生癫痫发作的必要条件。NMDA受体的神经精神牵涉也已得到认识由于动物麻醉剂PCP (苯环利定)阻断NMDA受体Ca++通道在人类中产生类似精神分裂症的精神病状态 (综述参见Johnson, K. and Jones, S. , 1990)。此外,NMDA受体也牵涉于某些类型的空间学习中。NMDA受体据信由包埋在突触后膜中的数个蛋白质链组成。目前发现的前两种类型的亚单位形成大细胞外区域，其可能含有变构结合位点中的绝大多数数个跨膜区域成环并且折叠以便形成空隙或通道，其可渗透Ca++，和羧基末端区域。通道的打开和关闭受各种配体与位于细胞外表面的蛋白质的各区域(变构位点)的结合所调节。配体的结合被认为影响蛋白质整体结构的构象变化，其最终反映为通道打开、部分打开、部分关闭或关闭。NMDA受体化合物可以通过变构位点对NMDA受体发挥双重(激动剂/拮抗剂)效果。这些化合物一般地称为"部分激动剂"。在主要位点配体存在下，部分激动剂将替换某些配体并从而减少经过受体的Ca++流。在不存在或降低水平的主要位点配体的情况下， 部分激动剂增加通过受体通道的Ca++流。本领域中一直需要新的且更特异的/有效的化合物，其能够结合至或调节NMDA受体的甘氨酸结合位点，例如NMDA受体NRl配体结合核心，具有例如特别是在体内的显著特异性和/或效能，提供药物益处。此外，医学领域中一直需要可口服递送形式的所述化合物。
本文至少部分提供化合物，其是NMDA调节剂例如NMDA的部分激动剂。例如，本文提供化合物，其可以模拟能选择性地与NMDA受体NRl例如SEQ ID. NO. I的甘氨酸结合区域相互作用的β_转角结构。例如，公开的肽模拟物在结合至SEQ ID NO. I的情况下具有 β -转角基序。在某些实施方式中，公开的肽模拟物在体内或在水溶液中基本上保持β _转角基序。
在某些实施方式中，提供肽模拟物能够结合至或连接于SEQ ID NO. I的NMDA配体结合核心，其中所述肽模拟物具有相距约6至约14人,例如相距约6至约8人的至少两个α 碳。例如，公开的模拟物可以包括环状酰胺核心，例如螺内酰胺。
在又一实施方式中，公开的肽模拟物可以是肽，其具有用具有羧基和氨基的部分替换的两个或三个氨基酸。在一种实施方式中，权利要求1-6中任一项公开的肽模拟物,其中所述肽模拟物能够与SEQ ID NO. I的下述氨基酸中的至少一个、两个、三个或四个形成氢键PR0124，THRl26, GLU178和SER180，或可以能够与全部四个氨基酸形成氢键。
例如，本文提供的是肽模拟物，其能够结合至SEQ ID NO. I的NMDA配体结合核心， 其中所述肽模拟物具有相距约6至约14人(例如，相距约6至约1θΑ)的两个α碳并且包含双环酰胺核心的β -转角基序(例如，螺_ β _内酰胺)，从而在肽模拟物结合至所述SEQ ID NO. I时，双环酰胺核心基本上保持构型。所述肽模拟物可以包括下式代表的核心
示范性肽模拟物可以在体内或在水溶液中基本上维持转角基序，并且可以能够与SEQ ID NO. I的下述氨基酸形成氢键PR0124，THR126，GLU178和SER180。 在某些实施方式中，转角核心可以缀合至一个或两个氨基酸。
本文还提供在患者中治疗或预防NMDA受体介导的障碍的方法，包括向有需要的患者给药可接受的NMDA配体结合核心受体激动或拮抗量的模拟甘氨酸的β -转角拟肽的环状化合物，其具有环状酰胺部分，例如内酰胺部分。
本文也提供是调节SEQ ID NO. I活性的方法，其中所述调节产生自化合物所采用的有利构象，并且其中所述调节产生自化合物与SEQ ID NO. I的下述氨基酸中的一个、二个、三个或四个之间的成氢键相互作用PR0124，THRl26, GLU178和SER180。
在又一实施方式中，提供鉴定能够结合至SEQ ID NO. I的化合物的方法，包括a) 提供分子模型，其包含SEQ ID NO. I的一个或多个靶标区域，其衍生自下述的至少一部分 SEQ ID NO. 1，SEQ ID NO. I的分子建模的原子坐标，或在Protein Data Bank中以登录号 IPBQ保存的原子坐标；b)用所述分子模型来鉴定能够结合至所述分子模型中的一个或多个靶标区域的化合物；和c)产生化合物。在某些实施方式中，上述方法可以还包括确定化合物是否调节SEQ ID NO. I的额外步骤。
本文也提供药学上可接受的组合物，其包含公开的化合物，和药学上可接受的赋发明概要形剂。例如，所述组合物可以适于口服给药至患者。
用于治疗认知障碍，比如与遗忘症或学习障碍有关的障碍的方法包括向有需要的患者给药有效量的所公开的化合物。例如，本文提供在有需要的患者中治疗或改善遗忘症或学习障碍方法。
在一种实施方式中，提供用于在有需要的患者中治疗神经性疼痛的方法，包括给药有效量的所公开的化合物。
本文也公开用于在有需要的患者中治疗抑郁、强迫型神经失调或精神分裂症的方法，包括给药有效量的所公开的化合物。在又一实施方式中，提供用于在有需要的患者中治疗创伤后应激障碍、酒精依赖障碍或对成瘾性药物成瘾的方法，包括给药有效量的所公开的化合物。


图1A-1D表明所公开的化合物(AK52)双相性地改变在Shaffer旁路-CAl突触处的突触后NMDA受体-介导的兴奋性突触后电流(e. p. s. c. s)，并且选择性地增强LTP的诱导。IA CA1锥体神经元中Schaffer旁路-诱发的e. p. s. c. s的NMDA组分被AK52 (I μ M ； 粗横线)显著减少的时间过程。(各点是5个细胞的e. p. s. c. peNRXe振幅的平均值土SEM。) IB =CAl锥体神经元中Schaffer旁路-诱发的e. p. s. c. s.的NMDA组分被低10倍的AK52浓度(IOOnM ;灰色横线)增强的时间过程。(各点是5个细胞的e. p. s. c. peNRX振幅的平均值土SEM)。IC :与对照的未处理部分(空心圈；n = 8)相比，在用I μ M(实心圈； η = 10)和IOOnM(实心菱形；η = 6)NRX-10, 052预处理的部分中，在Schaffer旁路-CAl 突触处，低频刺激序列(2Hz/10分钟；开始于箭头)诱导的LTD的时间过程。(各点是η个部分的标准化细胞外场EPSP斜率的平均值土SEM。)ID :与对照未处理部分(空心圈；η = 15)相比，在用1μΜ(实心圈；n = 10或IOOnM(实心菱形；η = 8)NRX-10，052预处理的部分，在Schaffer旁路-CAl突触处，高频刺激序列(3X100Hz/500ms ;箭头)诱导的LTP的实验的时间过程。(各点是η个部分的标准化场e. p. s. p.斜率的平均值土SEM)。
图2A-2E表明低浓度的所公开的化合物B明显增强在Shaffer旁路-CAl突触处的药理学-分离的突触后NMDA受体-介导的兴奋性突触后电流(e. p. s. c. s)并且加强LTP，而高20-倍的浓度降低NMDA e. p. s.c.s。2k :在CAl锥体神经元中记录的化合物B (50nM ;粗横线)对单次冲击Schaffer旁路-诱发的药理学_分离的NMDA e. p. s. c. s的显著增强的时间过程。2B :化合物B(50nM ;粗横线)对迸发-诱发的(4脉冲/100Hz) NMDA e. p. s. c. s 的增强的时间过程。2C :在CAl锥体神经元中记录的化合物B (I μ M ;粗横线)对单次冲击 Schaffer旁路-诱发的NMDA e. p. s. c. s.的显著降低的时间过程。2D :在CAl锥体神经元中记录的化合物B (I μ M ;粗横线)对迸发_诱发的(4脉冲100Hz) Schaffer旁路-诱发的 NMDA e. p. s. c. s的降低的时间过程。2E :50nM化合物B (实心圈)与对照未处理部分(空心圈)相比，在CAl锥体神经元上的突触处,对高频(100Hz/500ms x3 ;实心箭头)Schaffer 旁路刺激-诱发的LTP的增强。(各点是η个细胞的e. p. s. c. peNRX振幅的平均值土SEM)。
图3A-3C展示IOOnM和I μ M浓度的所公开的化合物(ΑΚ51)均增强在Shaffer旁路-CAl突触处的药理学-分离的突触后NMDA受体-介导的(e. p. s. c. s.)并且加强LTP。 3A :在CAl锥体神经元中记录(η = X)的NRX-10, 051 (IOOnM ;粗横线)对单次冲击Schaffer旁路_诱发的药理学_分离的NMDA e. p. s. c. s的显著增强的时间过程。3B :在CAl锥体神经元中记录(n = y)的AK51 (I μ M ;粗横线)对单次冲击Schaffer旁路-诱发的药理学-分离的NMDA e. p. s. c. s的增强的时间过程。3C =IOOnMO和I μ M(实心圈)的AK5151与对照未处理部分(空心圈)相比，在CAl锥体神经元上的突触处对高频(100HZ/500ms x3 ;实心箭头)Schaffer旁路刺激-诱发的LTP的增强。3D :与对照未处理部分(空心圈；n = 8) 相比，在用I μ M(实心圈；η = 10)或IOOnM(实心菱形；n = 6NRX-10，051预处理的部分中， 在Schaffer旁路-CAl突触处低频刺激序列(2Hz/10min ;开始于箭头处)诱导的LTD的时间过程。各点是η个细胞的e. p. s. c. peNRX振幅的平均值土SEM)。
图4表明所公开的化合物增强NMDA电流和LTP。A :在全细胞记录下，20分钟浴施用IOOnM AK51 (粗横线)对在CAl锥体神经元中的标准化的药理学-分离的NMDA受体-门控电流的效果的时间过程(平均值土SEM，n = 5)。B :在全细胞记录下，20分钟浴施用I μ M AK51 (粗横线)对在CAl锥体神经元中的标准化的药理学-分离的NMDA受体-门控电流的效果的时间过程(平均值土SEM, η = 6)。C :与未处理对照部分(空心圈，η = 6)相比,浴施用IOOnM ΑΚ51 (粗横线，实心圈，η = 8)对高频Schaffer旁路刺激(箭头， 2xl00Hz/500msec)诱导的细胞外兴奋性突触后有效斜率(平均值土SEM，fEPSP)的长时程增强(LTP)的数量的效果的时间过程。D :与未处理对照部分(空心圈，η = 6)相比，浴施用 I μ M ΑΚ51 (粗横线，实 心圈，η = 8)对高频Schaffer旁路刺激(箭头,2xl00Hz/500msec) 诱导的fEPSP斜率(平均值土SEM)的LTP数量的效果的时间过程。E :与未处理部分(空心圈,η = 8)相比,浴施用ΙμΜ ΑΚ51 (粗横线,实心圈,η = 10)对低频Schaffer旁路刺激 (箭头，2Hz/10min)诱导的fEPSP斜率(平均值土SEM)的长期抑制的数量的效果的时间过程。
图5描述使用所公开的化合物的大鼠T-迷宫试验的结果。
图6描述大鼠的福尔马林神经性疼痛测试的结果。
图7表明所公开的化合物AK-55-A的一种异构体有效地增强NMDA电流和LTP，而 AK-55-B则不如此。
图8描述GC/MS定量并且显示AK-51和[2H7]脯氨酸内标的曲线下面积，并且用 GC/MS 分析在基于从 Wood 等人 Journal of Chromatography B, 831, 313-9 (2005)改进的方法的TBDMS衍生化之后进行选择性离子监测。用于该化合物的测试的定量范围是柱上 0. 312pmol至IOpmol。SIM运用的离子是241. 2 (该化合物)和350. 3 (氘化脯氨酸)。R2 =0. 9998 ( 二次非线性回归)。
图9描述NMDA受体NRl的序列和经由氢键结合至特定氨基酸的各种化合物。
图10描述化合物X (GLYX-13)与NMDA受体NRl的晶体结构。
图11描述α碳之间的距离为12.171人的模型肽(GLYX-13)。
图12描述本文公开的化合物的1H NMR谱图。
图13描述本文公开的化合物的1H NMR谱图。
发明详述
本公开一般地涉及能够调节NMDA的化合物，例如NMDA拮抗剂或部分激动剂，以及使用所公开的化合物的组合物和/或方法。
下述定义在本公开说明书中通篇适用
术语"烯基"如本文所用是指不饱和的直链或支化的烃，具有至少一个碳_碳双键，比如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支化的基团，本文分别称为C2-C12烯基、C2-Cltl 稀基和C2-C6^i基。不范性稀基包括，但不限于，乙稀基，稀丙基，丁稀基，戍稀基，己稀基，丁二稀基，戍二稀基，己二稀基，2-乙基己稀基，2-丙基-2- 丁稀基，4- (2-甲基-3- 丁稀)-戍稀基，等。
术语"烷氧基"如本文所用是指连接至氧的烷基(-0-烷基)。示范性烷氧基包括，但不限于，具有1-12、1-8或1-6个碳原子的烷基的基团，本文分别称为C1-C12烷氧基、 C1-C8烧氧基和C1-C6烧氧基。不范性烧氧基包括，但不限于甲氧基，乙氧基，等。类似地，不范性"稀氧基"基团包括，但不限于乙稀基氧基，稀丙基氧基，丁稀基氧基，等。
术语"烷基"如本文所用是指饱和的直链或支化的烃。示范性烷基包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲基-I-丙基，2_甲基_2_丙基，2_甲基-I-丁基，3_甲基-I-丁基，2_甲基-3-丁基,2, 2_ _■甲基-I-丙基，2_甲基_1_戍基，3_甲基_1_戍基， 4-甲基-I-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二甲基-I-丁基，3，3- 二甲基-I- 丁基，2-乙基-I- 丁基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，等。
如果无另外指明，烷基、烯基和炔基能够任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自烷氧基，烷基，环烷基，氨基，卤素，和-C(O)烷基。在某些实施方式中，烷基，烯基和炔基未被取代，也即，它们是未经取代的。
术语"炔基"如本文所用是指不饱和的直链或支化的烃，具有至少一个碳_碳三键。不范性块基包括，但不限于，乙块基，丙块基，和丁块基。
术语"酰胺"或"酰胺基"如本文所用是指形式-RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb) Re-,或-C (O) NRbRc的残基，其中Ra，Rb和R。各自独立地选自烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰胺， 氨基，芳基，芳基烷基，氨基甲酸酯，环烷基，酯，醚，甲酰基，齒素，齒代烷基，杂芳基，杂环基，氢，羟基，酮，和硝基。酰胺能够通过碳、氮、Rb、&或Ra连接至又一基团。酰胺也可以是环状，例如Rb和Rc, Ra和Rb，或Ra和Rc可以一起联接形成3-至12-元环，比如3-至10-元环或5-至6-元环。术语"羧酰胺基"是指结构_C(0)NRbR。。
术语"胺"或"氨基"如本文所用是指形式-NRdRe的残基，其中Rd和RJ虫立地选自龜!，烧基，稀基，块基，芳基，芳基烧基，环烧基，齒代烧基，杂芳基，和杂环基。氣基也可以是环状，例如，Rd和R6与N—起联接以形成3-至12-元环，例如吗啉代或哌啶基。术语氨基也包括任意氨基的相应季铵盐，例如，-[N(Rd) (Re) (Rf)] +。示范性氨基包括氨基烷基，其中Rd、Re或Rf中至少一个是烷基。在某些实施方式中，Rd和Re是氢或烷基。
术语"卤代"或"卤素"或"Hal"如本文所用是指F，Cl，Br，或I。术语"卤代烷基"如本文所用是指用一个或多个卤素原子取代的烷基。
术语"杂环基"或"杂环基团"是本领域公知的并且是指饱和的或部分不饱和的3-至10-元环结构，另选是3-至7-元环，其环结构包括I至4个杂原子比如氮、氧和硫。 杂环还可以是一、二或其它多-环状环系。杂环可以稠合至一个或多个芳基，部分不饱和的或饱和的环。杂环基包括，例如生物素基，色稀基，_■氣咲喃基，_■氣喷噪基，_■氣批喃基，_■ 氢噻吩基，二噻唑基，高哌啶基，咪唑烷基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，氧杂环戊烷基，噁唑烷基，苯基咕吨基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷-2-酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢喹啉基，噻唑烷基，硫杂环戊基，硫吗啉基，噻喃基，咕吨基，内酯，内酰胺比如氮杂环丁烷酮和吡咯烷酮，磺内酰胺，磺内酯，等。杂环可以在一个或多个位置被取代基取代所述取代基是比如烧酸基，烧氧基，烧基，稀基，块基，酸胺基，脉基，氣基，芳基，芳基烧基，置氣基，氣基甲酸酯，碳酸盐，羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，齒素，齒代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，亚氨基，酮，硝基，磷酸酯，磷酸基，次磷酸基，硫酸酯，硫化物，磺酰氨基，磺酰基和硫羰基。在某些实施方式中，杂环基团未被取代，也即，杂环基团是未经取代的。
术语"杂环烷基"是本领域公知的并且是指如前文所定义的饱和杂环基。术语" 杂环基烷氧基"如本文所用是指连接至烷氧基的杂环基。术语"杂环基氧基烷基"是指连接至氧(-0-)的杂环基，所述氧连接至烷基。
术语"羟基"和"羟基"如本文所用是指残基-0H。
"药学上或药理学可接受的"包括给予适当的动物或人类时不产生不利、变应性或其它不希望反应的分子本体和组合物。对于人类给药，制剂应符合FDA Office of Biologies标准要求的无菌、致热原性、一般安全和纯度标准
如本公开所用，术语"部分NMDA受体激动剂"定义为能够结合至NMDA受体的甘氨酸结合位点的化合物；在低浓度，NMDA受体激动剂基本上充当激动剂；而在高浓度，其基本上充当拮抗剂。对于各自部分激动剂，上述浓度通过实验确定。
如本文所用"药学上可接受的载体"或"赋形剂"包括任意的各种溶剂，分散媒介，包衣，抗菌和抗真菌剂，等渗和吸收延缓试剂，以及生理学相容的那些。在一种实施方式中，载体适于肠胃外给药。另选地，载体能够适于静脉内、腹腔内、肌内、舌下或口服给药。药学上可接受的载体包括用于临时制备无菌可注射水溶液或分散液的无菌溶液或分散液和无菌粉末。所述媒介和试剂用于药学上活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规媒介或试剂与活性化合物不相容，则预期将其用于本发明的药物组合物中。补充性活性化合物也能够加入组合物中。
术语"药学上可接受的盐"如本文所用是指用于本发明组合物中的化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。碱性的本发明组合物中包括的化合物能够与各种无机和有机酸形成各式各样的盐。可以用来制备所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成非毒性酸加成盐的那些，也即，含有药理学可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物,硝酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐,磷酸盐,磷酸盐,异烟酸盐, 乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐,柠檬酸盐,酒石酸盐,油酸盐,单宁酸盐,泛酸盐,酒石酸氢盐,抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖质酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(也即，1，广-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包括氨基部分的本发明组合物包括的化合物除了与上述酸之外还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。酸性的本发明组合物包括的化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。所述盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
本发明化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此作为立体异构体比如几何异构体、对映体或非对映体存在。术语"立体异构体"如本文所用包括全部几何异构体、对映体或非对映体。取决于异构产生碳原子周围的取代基构型，这些化合物可以通过符号"R"或"S"来指定。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物可以以"(±)"命名指定， 但是技术人员会认识到一种结构可以隐含地表示手性中心。
本发明化合物的单独立体异构体能够合成地制备自含有不对称或立构中心的可商购原料，或者通过制备外消旋混合物随后进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法。这些拆分方法是诸如(I)将对映体混合物结合至手性辅剂，通过重结晶或色谱分离所得非对映体混合物，并将光学纯产品自辅剂释放，(2)用光学活性拆分剂成盐，或者(3)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体的混合物。立体异构的混合物还能够通过熟知方法拆分为其组分立体异构体，比如手性-气相色谱法，手性-高效液相色谱，将化合物结晶为手性盐复合物，或者在手性溶剂中结晶化合物。立体异构体还能够通过熟知不对称合成的方法得自对映体纯的中间体、试剂和催化剂。
几何异构体还能够存在于本发明化合物中。符号=表示键可以是如本文描述的单键、双键或三键。本发明涵盖碳-碳双键周围取代基排列或碳环周围取代基排列所导致的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基指定为"Z"或"E"构型，其中术语"Z"和"E"按照IUPAC标准使用。除非另有指定，描述双键的结构涵盖"E" 和"Z"异构体。
另外，碳-碳双键周围的取代基能够称为"顺式"或"反式"，其中"顺式"代表取代基在双键同侧和"反式"代表取代基在双键对侧。碳环周围的取代基排列指定为" 顺式"或"反式"。术语"顺式"代表取代基在环平面同侧而术语"反式"代表取代基在环平面对侧。取代基位于环平面同侧和对侧的化合物的混合物指定为"顺式/反式"。
本文公开的化合物能够以与药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等溶剂化以及未溶剂化形式存在，并且本发明期望均包涵溶剂化和未溶剂化形式。在一种实施方式中，化合物是无定形形式。在一种实施方式中，化合物是多晶型。在又一实施方式中，化合物是晶型形式。
本发明也包涵同位素标记的本发明化合物，其等同本文所述的那些，但是其中一个或多个原子用具有不同于自然界通常存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换。能够掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素,分别比如 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F,和 36Cl。
某些同位素地-标记的所公开的化合物(例如，3H和14C标记的那些)用于化合物和/或作用物的组织分布测试。由于其制备和可检测性的容易性，氚化(也即3H)和碳_14(也即14C)同位素是特别优选的。此外，用更重的同位素比如氘(也即，2H)取代可以提供某些治疗优势，其带来更高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求)，于是在某些环境中可以是优选的。同位素标记的本发明化合物一般能够按照类似例如本文实施例中公开的那些的程序来制备，其中用同位素标记试剂替换非同位素标记试剂。
如本发明公开中所用，"NMDA"定义为N-甲基-d-天冬氨酸。
在本说明书中，术语"治疗有效量"意指会引起由研究者、兽医、医生或其它临床医师处理的组织、系统、动物或人类的生物学或医学应答的本发明化合物的量。本发明化合物以治疗有效量给予，用以治疗疾病。另选地，治疗有效量的化合物是实现希望的治疗和/ 或预防性效果所需要的量，比如被定义为提供行为(例如学习)、生理学应答(例如LTP诱导)或者神经性疼痛的抑制的最大增强所需要的量。
如本文所用，"β_转角基序"或β_转角是指具有实质上接近的Ca (α碳)原子(邻接羰基碳的碳原子)的化学结构，例如在供体与受体残基之间具有氢键，其中供体和受体残基分开的距离相当于2个或3个肽键的距离。在结构包括具有受限旋转的双环环 (例如双环螺-内酰胺)的情况下，所公开的化学结构具有例如转角基序，所述结构可以通过例如Η3和Η5原子之间的弱nOe (核overhauser效果)谱图来证实。
化合物
化合物，例如本文公开的肽模拟物，在某些实施方式中能够结合至SEQ ID No. I的 NDMA配体结合核心。例如，公开的肽模拟物可以具有例如相距可以为约6至约14人,或约 9至约14人，或约10至约13人的两个α碳。在某些实施方式中，预期的肽模拟物可以是内在受限的或构象受限的，从而其可以例如模拟肽的生物学上活性构象。例如，所公开的肽模拟物可以包括环状酰胺核心，例如双环内酰胺。例如，公开的肽模拟物可以是具有2个模块单元(例如，双环β-内酰胺核心)的公开的化合物，其中各单元能够用天然氨基酸取代。
例如，所公开的化合物可以具有转角基序，其在给药至患者的情况下是稳定的，例如在体内或在水溶液中基本上稳定。在某些实施方式中，所公开的化合物可以能够形成氢键，或可以能够结合至SEQ ID NO. I中的至少1、2、3或4个氨基酸，例如选自PR0124， THRl26, GLU178 和 SER180。
公开的肽模拟物可以包括小的合成的(也即非肽基)构象受限的组分(例如螺内酰胺部分)，其可以例如有助于化合物的部分甘氨酸位点激动剂活性。例如，所公开的化合物包括式I代表的那些
及其药学上可接受的盐，立体异构体，和N-氧化物；其中
T对于每次出现独立地是CR4R/，而η是0，1，2或3;
A是任选地存在的，并且选自苯基或吡啶，其中A任选由选自Ra的一个或多个取代基取代；
R1 选自 H，羟基，-S(O)2-Ch 烷基;_S02，C1^4 烷基，C2-C4 烯基，苯基，R7,或^其中Cy烷基，C2_4烯基，或苯基任选由选自Ra的一个或多个取代基取代；R8 )
X 是 CH或 N;
R3和V独立地选自H，_，羟基，苯基，Ch烷基，酰胺基，胺，或C2_4烯基，其中 CV4烷基，C2_4烯基和苯基任选由一个或多个选自Ra的取代基取代；
R4和R/独立地选自H，齒素，羟基，苯基，C1^4烷基，酰胺基，胺，CV4烷氧基或C2_4烯基，其中Cu烷基，C2_4烯基，C1^4烷氧基，和苯基任选由一个或多个选自Ra的取代基取代；
R2 选自 H，R7, -S (0)2,S (O) 2_C「C4 烷基，C1^4 烷基，羟基，或苯基，其中 C1^4 烷基，C2_4 烯基和苯基任选由一个或多个选自Ra的取代基取代；
R5和R5’各自独立地选自H，卤素，Ch烷基，Ch烷氧基，C2_4烯基，氰基，氨基，苯基，和羟基，其中Cu烷基，C2_4烯基和苯基任选由一个或多个选自Ra的取代基取代；
R7 选自-C (O) -R9，-C (O) -O-R9，或-C (O) -NRd-R9，
R9选自H，CV4烷基，苯基，或杂环，其中Cy烷基，苯基或杂环任选由1、2或3个选自Rb的取代基取代
R8选自H，-C(O)-C^4烷基或C(O)-O-C^4烷基，其中CV4烷基任选由1、2或3个选自Ra的取代基取代；
Ra对于每次出现独立地选自竣基，轻基，齒素，氣基，苯基，CV4烧基,和Cp4烧氧
Rb对于每次出现独立地选自竣基，轻基，齒素，氣基，苯基，CV4烧基，Cp4烧氧基, 和 _NH_RC；
Rc对于每次出现独立地选自^C(O)-O-Cp4烷基；和-C(O)-Ch烷基；和
Rd对于每次出现独立地选自，H和Ch烷基；
及其药学上可接受的盐，N-氧化物或立体异构体。
例如，所公开的化合物可以包括下式代表的那些
其中R1是C(0)-C2_4烷基，其中C2_4烷基在一个碳处被NH2或-N-苄氧羰基取代， 而在另一个碳处被羟基取代。例如，R1可以是C(O)-O-CV4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，其中Cu烷基被苯基取代，而R3, R/，R5和R2如上所述。
在又一实施方式中，式Ia的R1和R2可以各独立地选自氨基酸，例如氨基酸的L-或 D-异构体，例如丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸， 组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸， 酪氨酸和/或缬氨酸。例如，R1和R2可以各自独立地是L-Thr或L-Ser，例如化合物比如R1 O Ia


本发明公开具有调节NMDA受体活性的增强的效能的化合物。所述化合物预期用于治疗疾病和障碍比如学习、认知活动的疾病和障碍，以及用于止痛，特别是减轻和/或减少神经性疼痛。