专利名称：多功能两性离子聚合物共轭物的制作方法多功能两性离子聚合物共轭物相关申请的交叉引用本申请要求2009年12月18日提交的第61/288，127号美国临时申请的优先权。现在，均试图递送“医药差别化产品”的制药公司之间发生各种类型的军备竞赛。现有药物模板不灵活，因为它们通常提供单一活性。例如，通常设计重组单克隆抗体并优化以结合并抑制单一靶向蛋白质。例如，通常设计小分子药物并优化以结合并激活(或抑制)单一靶向。在某些情况下，药物为非选择性的并有多种活性(例如，设计小分子激酶抑制剂以结合单一激酶的ATP结合位点，但其表现出对邻近激酶家族成员的一定程度的亲合力和生物活性)。但通常，药物开发者优化使用今天单一活性和非选择性的药物模板被认为是远离药物开发过程而设计的。 然后，在今天的药物开发中，单一靶向的选择是关键变量。因此，从模板-中心观点出发开发药物。但开发药物来治疗疾病。并且疾病通常包括多于一种连续或平行发生的病理生理机制。机制为在整个生物体的局部细胞或组织或器官或全身存在的通路或一组交叉通路。通路为彼此相互作用的一组部分。从事药物开发的更理想的途径是能够使用疾病-中心或生物-中心途径。例如，基于迄今的学术和公司以及历史研究和经验的总和，疾病X包括通路a、b和C。在通路a内，已知靶向蛋白质ζ为上调的(并能受抗体片段限制和抑制)。在通路b内，已知细胞类型7为不适当增殖的(并能受小分子抗增殖剂影响)。并且通路a和b的病理生理学存在于组织亚型X内(并且其能通过包括在小的组织靶向肽的药物若干复制品上而被药物靶向或富集)。理想地，使提供这些多种功能和不同类型的生物活性部分(蛋白质、寡核苷酸、小分子、脂质等)的药物技术或模板被结合至单一、可适用、多功能药物，所述药物在其设计、实现、制造和给药方面为实际的最佳组合并且简单。此外，技术应允许某些生物活性部分不稳定连接使得能在期望条件(时间、水性PH环境、其它)下释放它们。这些药物应表现较高的功效和安全性同时提供早期药物开发过程中技术、管理和商业成功的更高的总体可能性。多数疾病是复杂和起源多因素的。因此，在应用该生物学-中心或疾病-中心方法中，能够设想未来十至十五年后，其中诸如类风湿关节炎的重大疾病实际上通过诊断(分子、成像、生物标记、基因)或其它方法被分为例如十种主要亚型，其各自受特殊的一组病理生理学驱动并且能使用一种多功能药物靶向它使得开发十种多功能药物以治疗十种不同的疾病类型。本发明描述了能为下一代多功能药物开发骨架的这种药物技术模板。所述技术递送了聚合物骨架，其(i)通过选择亲水单体和结构自身向药物递送固有生物相容性，并且(ii)还形成用于结合于和/或吸附于多种不同类型试剂(氨基酸、小分子、寡核苷酸、月旨质、其它、诊断剂、成像剂、治疗监测剂)的核心骨架或支架，其具有预先确定的化学计量和功能(生物相容性、间隔子、生物活性、靶向、诊断、成像、其它)，以及(iii)能使用任何稳定或灵活的(在预先确定的条件下)结合连接子和化学过程。已经充分描述用于药物结合的亲水聚合物并且所述药物共轭物产生每年超过$50亿的收入。对于这些聚合物重要的是它们结合水分子的程度以及那些水结合相互作用的物理性质。该性质组合推动聚合物的固有生物相容性。PEG是亲水聚合物的一个实例，但有亲水聚合物的其它实例，其不同程度地结合水并具有不同的物理性质，因此具有不同的固有生物相容性。一种这样的实例是基于磷酰胆碱的聚合物，特别是衍生自2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的聚合物，该聚合物在诸如冠状动脉药物洗脱支架和隐形眼镜的医疗器械中以多种形式商品化。近年来，已经开发受控的自由基聚合的新方法，其具有能实现低成本和高质量的制备大、复杂结构聚合物的前景。本发明并入了药物技术和模板，所述模板 结合药物开发新模式，起始于一组生物学推动的疾病病理生理学；结合均在实际组合中的生物相容性部分、不同种类的药物部分、延伸结构、灵活的化学。简单来讲，本发明提供了允许使用者建立纳米级生物机器的药物模板，目的是建立防治疾病以有益于患者的灵丹妙药。配制递送用生物活性剂的努力必须应对多种变量，包括给药途径、活性剂的生物稳定性和活性剂在生理学相容介质中的溶解度。配制生物活性剂进行的选择以及所选择的给药途径能影响活性剂的生物利用度。例如，选择肠胃外给予全身循环的生物活性蛋白质和多肽避免了胃肠道中发现的蛋白水解环境。然而，即使在直接给药的情况下，例如通过注射给予生物活性剂是可能的，制剂可能由于多种原因而不令人满意，所述原因包括对给予的试剂产生免疫反应并对任意赋形剂产生反应，包括灼热感和灼痛。即使活性剂为非免疫原的并且能使用令人满意的赋形剂，但生物活性剂能具有有限的溶解度和短的生物半衰期，其可能需要痛苦和/或不方便的重复给药或连续输注。对于一些生物活性剂，在通过将试剂与水可溶的聚合物结合开发合适的功能剂配方方面已经获得一定程度的成功。通常认为生物活性剂与水可溶的聚合物结合提供了用于递送生物活性剂并且特别是蛋白质和肽的多种益处。在所使用的水可溶的聚合物之中，聚乙二醇(PEG)最广泛结合包括生物活性肽的多种生物活性剂。降低的免疫原性或抗原性、增加的半衰期、增加的溶解度、减少的肾清除和减少的酶降解有助于结合多种水可溶的聚合物和功能剂，包括PEG共轭物。由于这些特性，生物活性剂的聚合物共轭物需要低频率给药并可能允许使用较少的活性剂以达到治疗终点。低频率给药减少了注射总数，注射可能为痛苦的并且其需要不方便的医疗保健专家探视。结合PEG或其它聚合物还能修饰药物本身的核心活性-利用聚合物结合给予药物“另外的生物活性”的想法(例如，大的水动力半径扩大了来自药物(抗体片段)的抑制范围)抑制了结合受体A，但聚合物-药物共轭物因为任意数量的不同机制但肯定是立体阻碍的作用而抑制结合受体A加受体B。尽管伴随PEG结合获得一些成功，但生物活性剂的“PEG化”仍然是个挑战。由于药物开发者的进步晚于诸如促红细胞生成素和各种干扰素的非常有效的竞争性蛋白质，因此PEG亲水聚合物益处不足以推进溶解度、稳定性的提高和粘度以及皮下给予的商业成功产品所必需的免疫原性的降低。PEG结合还可能导致生物活性损失。已经提出多种理论以解释结合PEG后的生物活性的损失。这些包括阻塞试剂的必需位点以通过结合连接基团或通过将试剂包埋在PEG共轭物内来与其它生物组分相互作用，特别是在聚合物是长的并且可能将本身“包装”在一些活性剂周围的情况下，由此阻塞活性所需的潜在配体的通道。引入用于共轭物制备的PEG的支链形式以减少使用长的直链PEG聚合物链遇到的一些困难。尽管支链聚合物可能克服与使用长链PEG聚合物形成的共轭物有关的一些问题，但支链或直链PEG聚合物共轭物都不能完全解决与使用共轭的功能剂有关的问题。直链和支链PEG共轭物均能例如遭受太长或太短的降解速率。快速的降解速率能导致共轭物具有太短的体内半衰期而太慢的降解速率能导致不可接受长时间的体内共轭物半衰期。根据功能剂与水可溶的聚合物结合的公认优点，以及诸如PEG的水可溶的聚合物在形成适用于治疗目的的共轭物中的局限性，用于形成具有功能剂的共轭物的另外的水可溶的聚合物是期望的。期望将水可溶的聚合物，特别是具有用于共轭物形成的PEG的许多优点的那些用于形成治疗剂和诊断剂，并且其不遭受伴随作为结合剂的PEG观察到的缺点。为此，阐述用于制备生物活性剂的共轭物的包含两性离子单体的聚合物，特别是2-甲基丙烯酰基氧基乙基-磷酰胆碱。发明概述在一个实施方案中，本发明的无规共聚物具有通式I : 本发明提供了包含两性离子和一种或多种功能剂的无规共聚物及这种无规共聚物的制备方法。