专利名称：一种治疗癌症的药物及其用途的制作方法癌症是当今世界大多数国家的主要死因之一。尽管到目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物可以用于临床治疗，可是大多数药物只能使病情缓解，一些死亡率很高而又常见的癌症如胃癌、食道癌、肺癌等仍然缺乏有效的抗癌药物。近年来，各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量人力、物力，希望能有更多有效药物应用于临床。研究和开发抗癌新药，对人民身体健康，促进国民经济发展具有重要意义。充分利用中国中草药资源，以其有效成分为先导化合物进行结构改造和优化，设计合成新化合物，寻找新型的抗癌药是一种有效的新的途径。目前临床上使用的化疗药物虽然有一定疗效，但由于其毒性大而给病人带来巨大的肉体痛苦和精神压力，临床上急需毒副作用相对较小而疗效确切的抗肿瘤新药。迄今，没有关于毛萼乙素作为有效成分的治疗癌症药物的报道。
本发明的目的在于提供一种含有预防或治疗癌症有效量的式I化合物毛萼乙素及可药用载体和/或赋形剂。为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案一种预防或治疗癌症的药物，其中含有预防或治疗癌症有效量的式I化合物毛萼乙素及可药用载体和/或赋形剂。 式I本发明同时提供了上述化合物在制备预防或治疗癌症药物中的应用。本发明的化合物毛萼乙素用作药物上时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1％~99％，优选0.5~90％的毛萼乙素，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、超填料以及药物制品辅剂。将所述的有效部位以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和注射(静注、肌注)两种形式给药。口服可用其固体或液体制剂，如粉剂、片剂、糖衣剂、胶囊、溶液、乳剂、糖浆、滴丸剂等。注射可用其固体或液体制剂，如粉针剂、溶液形注射剂等。
(1)对其口服途径给药，测得LD50为1500mg/kg(2)对主要药效进行了研究，结果如下对毛萼乙素(简称REB)毒性、体外抗肿瘤活性及作用机制作了研究，结果表明(见表1-表4)(1)毒性很小，LD50为1500mg/kg(P0)；(2)REB在体外有较广的抗肿瘤活性，对白血病细胞株，人胃腺癌细胞株，人肺癌细胞株有较好抑制作用，其作用强度略低于顺铂，但毒性远低于顺铂；(3)REB对K562细胞中端粒酶活性有显著抑制作用。(4)对肿瘤细胞新血管的生成有一定的抑制作用。端粒酶在90％以上的永生细胞和癌细胞中表达，端粒酶活性与细胞永生和癌变之间有密切关系，它是细胞永生和肿瘤细胞形成的必要条件，因此，抑制端粒酶的活性便能抑制肿瘤的生长和转移。虽然端粒酶在正常细胞人的造血干细胞，生殖细胞、淋巴细胞及少数上皮细胞中表达，但其活性低，因而端粒酶活性抑制剂毒副作用小，以端粒酶为靶点的抗癌药物具有广泛的应用前景。REB对端粒酶有较强的抑制作用，肿瘤需要新血管生长才能维持其生长，肿瘤细胞能诱导血管生成及促进血流供应，没有新的血流供应，实体瘤不可能无限制生长，因此，如能抑制肿瘤新血管生成就能抑制肿瘤生长。抗血管生成疗法是肿瘤治疗另一新方向，REB对肿瘤细胞新血管生成有抑制作用，REB或其衍生物能制成抗癌症新药。
具体实施例方式下面结合本发明的实施例来进一步对本发明的实质内容进行说明，但本发明的内容并不局限于此。
表1 REB对人肿瘤细胞株的增殖作用(IC50值) 表2 REB对K562细胞中端粒酶活性(OD值)的抑制作用化合物浓度(REB)DMSO浓度REB对端粒酶活性抑制率mol/L(％) X±S (％)10-410.039±0.013#82.810-50.1 0.035±0.003#86.910-60.01 0.039±0.004#85.510-70.001 0.070±0.177#73.810-80.0001 --1％DMSO 0.227±0.10115.0生理盐水0.267±0.032 -阳性对照组顺铂浓度为10-4mol/L时，端粒酶活性为0.042，与阴性对照组比，p＜0.01
表3 REB对鸡胚尿囊膜血管生成抑制试验样品 浓度n 一级 平均二级 一级+二级名称 血管数 血管数血管数(x±s) (x±s)(x±s)1μg/ 数量 抑制 数量抑制率 数量 抑制率ml 率生理 9 2.44± - 11.78± - 14.0± -盐水 053 2.78 2.78REB50 6 1.17± 52.4 8.67± 26.40 10.83 22.640.41 91.63 ±3.4310 7 1.43± 41.3 7.86± 33.28 9.29± 33.640.53 92.19 2.502 7 1.57± 35.6 9.43± 19.95 11.00 21.430.79 61.81 ±1.41表4 REB对鸡胚尿囊膜血管生成抑制试验样品 浓度 n 管径 血管面积 面积比名称(x±s) (x±s) (x±s)μg/ 数量 抑 数量抑制 数量 抑制率ml 制率率生理 9 0.25± - 41.35± -7.74± -盐水 0.019.78 0.73REB 50 6 0.12± 52. 34.08±17.58 7.07± 8.660.010 8.33 1.2210 7 0.25± 0.0 21.10±48.97 6.14± 20.670.010 6.64 0.602 7 0.18± 28. 34.63±16.25 7.17± 7.360.1209 5.62 0.41
实施例1取毛萼香茶菜药材地上部分25公斤，粉碎，药粉置于50升的渗滤罐，用80升70％丙酮室温渗滤提取三次(三次共用240升)，合并渗滤提取液(约220升)，在球形浓缩罐中浓缩至提取液体积十分之一(约20升)，温度控制在80℃以下。浓缩液直接上大孔树脂(DM-130)层析(层析柱规格为0.2×2.5米)，先用40升水洗脱，再用30升90％乙醇洗脱，90％乙醇洗脱液浓缩后，直接上硅胶层析柱层分离(硅胶柱规格为0.15×2.5米)，用20升氯仿(CHCl3)洗脱，收集氯仿洗脱液，回收氯仿得毛萼乙素粗晶153克，丙酮中重结晶两次得毛萼乙素纯品(纯度＞98％)110克，得率0.4％(以植物干样计)，得毛萼乙素100克。
实施例2按实施例1制得毛萼乙素，按毛萼乙素与赋形剂重量比1∶1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例3按实施例1制得毛萼乙素，按毛萼乙素与赋形剂重量比1∶2的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例4按实施例1制得毛萼乙素，按常规胶囊制剂方法制成胶囊。
实施例5片剂毛萼乙素 100mg淀粉 100mg玉米浆适量硬脂酸镁 适量实施例6胶囊剂毛萼乙素 100mg淀粉 100mg硬脂酸镁 适量制备方法将毛萼乙素与助剂混合，过筛，在合适的容器中均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊。
实施例7安瓿剂毛萼乙素 50mg制备方法将毛萼乙素溶解于2毫升丙二醇中，过滤所得溶液在无菌条件下装入安瓿瓶中。


提供一种预防或治疗癌症的药物，其中含有预防或治疗癌症有效量的式I化合物毛萼乙素及可药用载体和/或赋形剂，同时提供了式I化合物在制备预防或治疗癌症药物中的应用。