专利名称：包含氨氯地平和阿托伐他汀镁的药物组合物的制作方法由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增 长趋势，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾 病，心脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。卫生部统计资料表明， 我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别约占死亡构 成的37%和28% ；居死亡原因首位。高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与 心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害 我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献 1)。我国的队列研究也表明，血清总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。为此，对血脂异常的防治必须及早 给予重视(非专利文献2)。中国人群血脂水平和血脂异常患病率虽然尚低于多数西方国 家，但随着社会经济的发展，人民生活水平的提高和生活方式的变化，人群平均的血清 TC水平正逐步升高。阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁 或阿托伐他汀锌为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。它们本身无活性， 口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶 A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝 脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增 高血高密度脂蛋白水平，主要用于治疗或预防高胆固醇血症、混合型高脂血症、冠心病 或脑中风。阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁 或阿托伐他汀锌与阿托伐他汀钙具有相同的药理作用，口服吸收良好，生物利用度和稳 定性均较高。氨氯地平或其药学上可接受的盐的作用机理为阻滞钙离子进入细胞内，能有效 地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的 血压；它还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能， 保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。给 药后6 12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64 80%，表观分布容积约为 21L/kg，终末消除半衰期约为35 50小时，每日一次，连续给药7 8天后血药浓度达 至稳态。高血压通常与高脂血症共存，它们二者都被认为是发展成心脏病，最终导致不 利的心脏发作的主要危险因素。这些危险因素主要归因于普通机理。此外，进行高血 压治疗的患者一般好 于进行高脂血症治疗的患者。因此，对这两种疾病进行单一治疗对 患者是有利的。Jukema等人在《循环》，1995 (SuppLl)，1_197上公开了钙通道阻断剂 与降脂药(例如，HMG-CoA还原酶抑制剂)，特别是帕伐他汀联合协同治疗的证据。 Orkhov 等人在《心血管药物与治疗》(Cardiovascular Drug and therany)，1997, 11，350 上公开了氨氯地平与拉伐他汀联合治疗动脉粥样硬化的用途。国际公开专利申请W099/11259、 美国专利US6486182 (Bi)、 US7129265(B2)、US7834195 (B2)、 中国专禾丨J CN1617717A、CN1351492A、 CN1268053A、CN1352640A和CN101062035A公开了包括氨氯地平和阿托伐他汀的组合，主要用于治疗或预防动脉和相关心脏病，选自高血压、心肌梗死、高脂血症、动脉 粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、心力充血性心力衰竭、中风或心绞痛。因此，期 望时需要双重治疗的患者能施用这两种药物。此外，甚至更希望能以单一剂量形式施用 这两种药物。我们令人惊奇地和出人意料地发现，氨氯地平和阿托伐他汀能配制成单一剂量 形式，它是稳定的并且具有和与分开的剂量形式施用各自治疗药物等价的生物利用度， 并且含有非常低水平的杂质和/或降解产物。阿托伐他汀镁三水合物片已在德国、澳地利等国家上市，规格分别为10mg、 20mg、40mg 和 80mg。苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙片，已在中国、美国、法国、日本、意大利、 德国、英国、澳大利亚、加拿大、奥地利等国家上市，规格分别为2.5mg/10mg、 2.5mg/20mg、2.5mg/40mg、5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、5mg/80mg、 10mg/10mg、10mg/20mg、10mg/40mg 以及 10mg/80mg。本发明的药物组合物，每天给药1 3次，优选为每天一次，这样患者使用非常 方便，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时有效地维持 血脂的正常水平。专利文献1公开了阿托伐他汀镁的结晶形态、非晶形态及其制备方法。专利文献2公开了阿托伐他汀结晶镁盐的制备方法及含有它的药物组合物，还 涉及用于治疗患有高胆固醇血症的哺乳动物。专利文献3阿托伐他汀镁的A型、B型、C型、D型，E型和F型及其制备方 法，以及含有它的药物组合物；还涉及用途，用于治疗高血脂症、高胆固醇症、骨质疏 松症、良性前列腺增生症(BPH)或阿尔茨海默氏病。专利文献4公开了阿托伐他汀镁结晶形式及其制备方法。专利文献5公开了阿托伐他汀镁结晶形式及其制备方法，其中结晶形式分为X、 Y、Z禾口 P型。专利文献6公开了阿托伐他汀镁的结晶形式B4和B5及其制备方法。专利文献7公开了阿托伐他汀镁和阿托伐他汀钠的无定形形态和非晶形形态的 制备方法以及含有它的药物组合物。专利文献8公开了阿托伐他汀镁结晶和阿托伐他汀镁异丙醇溶剂化物的制备方法。专利文献9公开了阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀 铁或阿托伐他汀锌的稳定性。专利文献10公开了阿托伐他汀镁稳定的药剂配方。专利文献11公开了结晶阿托伐他汀钠，含有该物质的组合物及其制备方法。
专利文献12公开了具有更高水溶解度的阿托伐他汀锶盐其水合物或多晶型物以 及包含该盐的药物组合物，其可用于预防或治疗高脂血症和高胆固醇血症。
非专利文献1中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31-32
非专利文献2中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志，；35(5)，2007 年 5 月，390-419
专利文献1 US2010168201(A1)、 JP2009517459(T)、 EP1963263(Al)
专利文献2 EP2172452(A1)
专利文献3 US2010069459(A1)
专利文献4 W02009157005(A1)
专利文献5 US2009306173(A1)、EP2130819 (A2)
专利文献6 W02009063476 (Al) > US2009082421 (Al) > CN101516842A
专利文献7 W02007118873 (A2), EP2049479 (A2)、SI22255 (A)
专利文献8 W02007099552 (A2)
专利文献9 CN1642526A、US2003175338 (Al)
专利文献10 EP2124899 (A2)
专利文献11 CN101263114A、CN101268047A
专利文献12 CN101600688A发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物，它由5 160mg的阿托伐他汀 或其药学上可接受的盐或酯和0.5 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药 学上可接受的载体组成；其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他 汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌， 所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺 酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸 氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地 平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、樟脑磺酸 左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地 平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋氨氯地平。
本发明的另一个目的还在于上述药物组合物优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、三层片剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸 剂、微丸剂、咀嚼片或口腔崩解片。
本发明的另一个目的还在于提供上述药物组合物在制备用于预防、延缓进展或 治疗患者心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明解决的技术方案如下
(1) —种药物组合物，其特征在于，它由以下几部分组成
⑴5 160mg的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯，其中所述的阿托伐他 汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐 他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌；
(II) 0.5 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯；以及
(III)至少一种药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物的药物制剂为药学上可接受的各种剂型，选自为非缓 控释剂型、缓控释剂型或注射剂；
其中非缓控释剂型选自片剂、胶囊剂、双层片剂、多层片剂、肠溶片、肠溶 胶囊、滴丸剂、微丸剂、丸剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂、泡腾片、散剂、口腔崩解 片、咀嚼片、口服混悬剂、口服溶液剂、口服乳剂、含片、舌下片、酊剂、栓剂、软膏 剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳剂、搽剂、凝胶剂或透皮帖剂；缓控释剂型选自缓释 片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；注射剂选自小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌 粉末分装或大容量注射剂；
优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、三层片剂、缓释片、缓释胶囊、控 释片、控释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂、咀嚼片或口腔崩解片；更优 选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、缓释片、缓释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸 剂、微丸剂或咀嚼片；更优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂或咀嚼片。
本发明所述的5 160mg的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他 汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌； 优选为阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶或阿托伐他汀钠；更优选为阿托伐他汀镁水合物、 溶剂化物或无水物；更优选为阿托伐他汀镁三水合物；按阿托伐他汀计算，单位剂量为 5 160mg，优选为5mg 80mg，更优选为IOmg 80mg，更优选为5mg、10mg、 30mg、20mg、40mg 或 80mg。
阿托伐他汀镁三水合物的化学名称为[R_(R*，R*)]-2_(4-氟苯基)_β， δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-IH-吡咯-1-庚酸镁 盐(2 1)三水合物，英文名称为Atorvastatin Magnesium salt trihydrate, 分子式为 C66H68MgF2N4O10 · 3H20,分子量为1193.39，其化学结构式如式(A)所示HsCyCH3 OH OH 0-F2(A)
阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀 铁或阿托伐他汀锌可以结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、或溶剂化物尤其是 水合物存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献 W099/11259、US6486182 (Bi)、US7129265 (B2)、US7834195 (B2)、CN1617717A、 CN1351492A、CN1268053A、CN1352640A、CN101062035A、US2010168201 (Al)、 JP2009517459 (T)、EP1963263 (Al)、EP2172452 (Al)、US2010069459 (Al)、 W02009157005(A1)、US2009306173 (Al)、EP2130819 (A2)、EP2124899 (A2)、 W02009063476(A1)、KR20080094965 (A)、CN101516842 (A)、US2009082421 (Al) W02007118873 (A2)、EP2049479 (A2)、W02007099552 (A2)、SI22255 (A)、 CN1642526(A)> US2003175338 (Al)所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的0.5 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，包括左旋 氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，选自苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺 酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸 氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地 平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、樟脑磺酸 左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地 平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋氨氯地平；优选为苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋 氨氯地平、马来酸氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或L-门冬氨酸氨氯 地平，更优选为苯磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；分别按氨氯地平或左旋氨氯地 平计算，单位剂量为0.5 20mg，优选为1.25 10mg，更优选为2.5 10mg，更优选 为 0.625mg、1.25mg、2.5mg、5mg 或 IOmg0
氨氯地平的化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯 基)_1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，英文名称为Amlodipine，分子式为 C20H25ClN2O5,分子量为408.88，其化学结构式如式(B)所示
Mg2 +3H209


本发明涉及一种新型的药物组合物，它由5～160mg的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯和0.5～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁或阿托伐他汀锶，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平或硫辛酸氨氯地平；用于预防或治疗心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。