专利名称：单硝酸异山梨酯控释制剂及其制备方法单硝酸异山梨酯是目前防治心绞痛最好的药物之一，在心脏专科用药中占有重要地位。但临床实践证明，硝酸酯类药物在长期用于防治心绞痛时，如果剂量和给药间隔选用不当，可引起药物耐受性、零时效应和反跳现象，降低药物疗效。因病人在白天活动性较强，心绞痛发作的机会较多，故发病呈时间不对称性。美国FDA推荐，以不对称性时间间隔给药，即每天早晨8时和下午3时给受试者服用普通片各I片，不仅可以有效地预防心绞痛发作，而且其药效可至少持续12h，既无零时效应又无反跳现象发生。但在实际应用中，使用普通制剂时存在病人服药的随意性较大、服药时间不易掌握等问题，且病人的依从性较差，导致达不到预期的最佳效果；同时患者常常漏服或多服，导致达不到预期疗效或者因频繁用药而产生耐药性，因此在一定程度上限制了其临床应用。目前已有单硝酸异山梨酯地缓释片剂以及缓释胶囊上市，日服一次，可以克服病人服用不便、忘服、漏服等缺点，在一定程度上减小血药浓度波动，避免硝酸酯类药物所产生的耐药性以及反跳现象，现已广泛用于临床。其中药物可以持续释放IOh左右。但是，由于缓释制剂是缓慢地非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到病人体内胃肠液等因素的影响，难以控制和预料，故其血药浓度仍可能有较大的波动，具有一定的不稳定性，其有效持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异的影响较大，具有不可控性。渗透泵型控释片剂以其独特的药物释放方式和平稳的药物释放速度而成为控释制剂的典型代表，它不仅能够使血药浓度长时间地维持在有效范围内，而且避免了普通口服制剂造成的血药浓度波动大的现象，极大地提高了药物的安全性和有效性。在长期用于防治心绞痛时，本制剂不只是简单地延长药物作用时间，减少服用次数，方便病人用药，更重要的是它可在病人体内产生理想的释药模式，因而避免了耐药性、零时效应和反跳现象的产生，使患者得到合理的治疗，因而备受推崇。目前，国内外已有单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的研究报道。公开号为CN101342151A的专利公开了一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的组方及制备方法。但在本发明人在研究过程中发现，单硝酸异山梨酯制备成片剂特别是渗透泵型控释片后容易析晶，药物晶体的析出不仅会影响制剂的稳定性，使药物的溶出释放发生改变，而且可能会刺破片剂表面的包衣膜，导致药物短时间内快速释放，造成安全隐患。
针对单硝酸异山梨酯控释片容易析晶的问题，本发明人经过创造性的劳动和大量的试验，发现使用吸附剂可以有效地防治单硝酸异山梨酯的析晶，并在此基础上得到了一种可以防止有效成分单硝酸异山梨酯析晶的组方及制备方法。经试验证实，本组方及制备方法所得到的单硝酸异山梨酯渗透泵片可以以恒定速度释放药物12h以上，比格犬体内可以缓慢释放15h，且经长时间放置后外观性状、含量及释放行为均稳定。由此提供了下述发明本发明的一个方面涉及一种单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂，包括片芯和半透性薄膜包衣，所述片芯含有单硝酸异山梨酯，其特征在于，所述片芯中还含有吸附剂。具体地，所述控释制剂为控释片(渗透泵片)。根据本发明的任一项所述的控释制剂，其中，所述吸附剂为选自二氧化硅、硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、淀粉、以及氢氧化铝中的一种或多种。优选地，所述吸附剂为二氧化硅。根据本发明的任一项所述的控释制剂，其中，所述吸附剂的含量为0. 1% -50%(重量)；优选地，为0. 5% -20% (重量)，更优选地,为1% -10% (重量)。 根据本发明的任一项所述的控释制剂，其中，所述半透性薄膜包衣带有一个或多个释药孔，所述释药孔直径为0. 05-1. 0mm。所述释药孔通过在半透性薄膜包衣上用机械钻孔或激光打孔制得。根据本发明的任一项所述的控释制剂，其中，所述片芯中还含有促渗透剂和粘合齐U，所述半透性薄膜包衣含有包衣材料、增塑剂、和致孔剂；可选地，所述片芯中进一步含有润滑剂和/或填充剂；可选地，所述半透性薄膜包衣进一步含有着色剂。根据本发明的任一项所述的控释制剂，其中，所述片芯的组分及含量如下单硝酸异山梨酯5-80重量份促渗透剂20 - 95重量份吸附剂0.1-50重量份填充剂0-20重量份黏合剂0.5-10重量份
润滑剂0-5重量份；所述半透性薄膜包衣的组分及含量如下
包衣材料10-80重量份
增塑剂I-40重量份
致孔剂0-30重量份
着色剂0-20重量份；并且，半透性薄膜包衣的重量为片芯重量的3% -20%。
根据本发明的任一项所述的控释制剂，其中，所述片芯的组分及含量如下
单硝酸异山梨酯5-40重量份
促渗透剂40 - 80重量份
吸附剂I-20重量份
填充剂0-10重量份
黏合剂0. 5 - 5重量份
润滑剂0-3重量份； 所述半透性薄膜包衣的组分及含量如下
包衣材料50 - 70重量份
增塑剂I-20重量份
致孔剂10-20重量份
着色剂0-10重量份；并且，半透性薄膜包衣的重量为片芯重量的5% -15%。根据本发明的任一项所述的控释制剂，其满足如下的(1)-(8)项中的一项或者多项(I)所述促渗透剂选自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、聚环氧乙烷、聚羟基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopo羧酸聚合物、Goodrite聚丙烯酸、和Polyox聚环氧乙烧聚合物中的一种或多种；(2)所述黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、淀粉、糖粉、糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、和海藻酸钠中的一种或多种；(3)所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、碳酸钙、和葡萄糖中的一种或多种；(4)所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、滑石粉、微粉硅胶、和石蜡中的一种或多种；(5)所述包衣材料选自醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、琥珀酸酯醋酸羟甲基纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、聚碳酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、和乙烯基乙酸酯中的一种或多种；(6)所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、硅油、司盘、甘油、丙二醇、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、和分子量范围在1000-10000Da的聚乙二醇中的一种或多种；(7)所述致孔剂选自不同分子量的聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素、司盘、甘油、和丙二醇(有些水溶性材料如聚乙二醇在包衣过程中起增塑的作用，但因其溶于水，因此在释放过程中溶解形成孔隙，起致孔剂的作用)中的一种或多种；和(8)所述着色剂选自水溶性色素、水不溶性色素、色淀，或者其混合物；具体地，为柠檬黄，或者氢氧化铝、滑石粉或硫酸钙吸附色素而形成的色淀。根据本 发明的任一项所述的控释制剂，以1000片计，其组分及含量如下面的
(1)-(3)组中的任一组所示(I)片芯处方
单硝酸异山梨酯60g
乳糖14 Og
氯化钠35g
聚维酮K305g
二氧化硅8g
硬脂酸镁2g
90%乙醇溶液适量，包衣处方
醋酸纤维素45g
聚乙二醇4000IOg
邻苯二曱酸二乙酯5ml;(2)片芯处方
单硝酸异山梨酯40g
乳糖16 Og
微晶纤维素IOg
羟丙甲基纤维素K4M5g
二氧化硅8g
滑石粉2g
90°/ 乙醇溶液适量，包衣处方乙基纤维素45g
聚乙二醇600015g
邻苯二曱酸二乙醋3ml; 和(3)片芯处方
单硝酸异山梨酯4 Og
乳糖16 Og
微晶纤维素IOg 羟丙曱基纤维素K4M 5g
二氧化硅15g
90%乙醇溶液适量包衣处方
乙基纤维素35g
聚乙二醇400012g
邻苯二甲酸二乙酯 1ml。本发明的另一方面涉及上述任一项的单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂的制备方法，包括下述步骤(I)将单硝酸异山梨酯、填充剂、促渗透剂、粘合剂、和吸附剂过筛，充分混合均匀，用乙醇和水混合溶液制软材，20目制粒，40°C干燥箱干燥，18目筛整理干颗粒，加润滑剂压成片芯；(2)将半透膜包衣材料与增塑剂溶于丙酮-水(例如体积比为95 5)或二氯甲烷-醇(例如体积比90 10)的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅或流化床内进行包衣；(3)将包衣片在30_50°C条件下干燥12_16小时使包衣膜固化；和(4)使用机械钻孔或激光打孔机在片芯的一侧或者两侧制备一个或多个直径0. 05-1. Omm 的小孔。本发明的还一方面涉及一种治疗或者预防冠心病和/或心绞痛的方法，包括给予有效量的本发明的单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂的步骤。本发明的还一方面涉及吸附剂在制备控释制剂或者片剂中的用途；具体地，所述吸附剂为选自二氧化硅、硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、淀粉、以及氢氧化铝中的一种或多种；优选地，所述控释制剂或者片剂的药效成分为单硝酸异山梨酯。所述吸附剂的含量为0. 1% -50% (重量)；优选地，为0.5%-20% (重量)，更优选地，为1%-10% (重量)。本发明的还一方面一种防止控释制剂或者片剂中的药效成分析晶的方法，包括使用有效量的吸附剂的步骤；具体地，所述吸附剂为选自二氧化硅、硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、淀粉、以及氢氧化铝中的一种或多种；优选地，所述控释制剂或者片剂的药效成分为单硝酸异山梨酯。发 明的有益效果本发明提供了一种可以以恒定速度释放12h以上、且长期放置稳定的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片。与现有技术相比，本发明的优势是首先，由本发明所提供的制剂组方制备的控释片不会在制备及放置过程中出现析晶现象，从而确保了制剂在长期放置过程中外观、含量及释放行为的稳定性；其次，由本发明所提供的制剂组方可以以恒速持续释放12h以上，不仅可以减少服药次数，增加病人的顺应性，而且可以增加疗效，降低药物的毒副反应，克服该药物的零时效应、反跳现象及耐药现象。


图I :实施例I放大三批所得到的释放曲线。图2 :实施例2放大三批所得到的释放曲线。图3 :实施例3放大三批所得到的释放曲线。图4 :实施例I中所制备的一批样品经加速稳定性试验后的释放曲线。图5:比格犬口服试验制剂(▲，实施例I中的样品)与参比制剂(■)的药-时曲线。

_7] 实施例I :单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂样品I的制备片芯处方(按1000片计)
原辅料名称每1000片用量在处方中的作用
单硝酸异山梨酯 60g活性成分
乳糖14 Og促渗剂
氯化钠35g促渗剂
聚维酮K30Sg助悬剂、阻滞剂
二氧化硅8g吸附剂
硬脂酸镁2g润滑剂
90%乙醇溶液适量润湿剂
包衣处方
原辅料名称每IOOOml用量在处方中的作用
醋酸纤维素45g半透膜材料
聚乙二醇4000IOg致孔剂
邻苯二曱酸二乙酯5ml增塑剂
丙酮水( 95: 5 )950ml: 50ml溶剂称取处方量主药与辅料乳糖、氯化钠、聚维酮、二氧化硅以等量递加法充分混合，然后过筛混匀，加入90 %乙醇溶液适量，制成合适的软材，20目筛制粒，烘干，加入处方量的硬脂酸镁，整粒，充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片，即得片芯。称取处方量的聚乙二醇4000，加入处方量的水，充分振摇，使其溶解后，加入处方量的丙酮，混匀后，边搅拌边加入处方量的醋酸纤维素，使其基本溶胀后再加入邻苯二甲酸二乙酯，搅拌使其完全溶解即可(一定片剂中具体需要多少体积的包衣液要根据包衣过程中的包衣增重来定)。然后在包衣锅中进行包衣，控制衣膜增重在10%左右，烘箱干燥8h-12h后，在包衣片的一侧进行打孔。得到样品I。本领域技术人员可以理解，尽管实施例I中的各组分的重量单位是g，但是也可以理解为重量份，即各组分之间满足实施例I中的比例就可以。实施例2 :单硝酸异山梨酯滲透泵型控释制剂样品2的制备片芯处方(按1000片计)
原辅料名称每1000片用量在处方中的作用
单硝酸异山梨酯40g活性成分
乳糖16 Og促渗剂
微晶纤维素IOg填充剂
羟丙曱基纤维素K4M 5g助悬剂、阻滞剂
二氧化硅8g吸附剂
滑石粉2g润滑剂
90%乙醇溶液适量润湿剂包衣处方原辅料名称每IOOOml用量在处方中的作用
乙基纤维素45g半透膜材料
聚乙二醇600015g致孔剂
邻苯二甲酸二乙酯 3ml增塑剂
丙酮水( 95:5 ) 950ml: 50ml 溶剂制备方法参照实施例I。得到样品2。本领域技术人员可以理解，尽管实施例2中的各组分的重量单位是g，但是也可以理解为重量份，即各组分之间满足实施例2中的比例就可以。
实施例3 :单硝酸异山梨酯滲透泵型控释制剂样品3的制备片芯处方(按1000片计)
原辅料名称每1000片用量在处方中的作用
单硝酸异山梨酯 4 Og活性成分
乳糖16 Og促渗剂
微晶纤维素IOg填充剂
羟丙甲基纤维素K4M 5g助悬剂、阻滞剂
二氧化硅15g吸附剂、润滑剂
90%乙醇溶液适量润湿剂包衣处方
原辅料名称每IOOOml用量在处方中的作用
乙基纤维素35g半透膜材料
聚乙二醇400012g致孔剂
邻苯二甲酸二乙酯 Iml增塑剂
丙酮水( 95:5 ) 950ml: 50ml 溶剂制备方法参照实施例I。得到样品3。本领域技术人员可以理解，尽管实施例3中的各组分的重量单位是g，但是也可以理解为重量份，即各组分之间满足实施例3中的比例就可以。实施例4 :单硝酸异山梨酯滲透泵型控释制剂样品4 (不含吸附剂)的制备片芯处方(按1000片计)原辅料名称每1000片用量在处方中的作用
单硝酸异山梨酯60g活性成分
乳糖148g促渗剂
氯化钠35g促渗剂
聚维酮K305g助悬剂、阻滞剂
硬脂酸镁2g润滑剂
90%乙醇溶液适量润湿剂包衣处方
原辅料名称每IOOOml用量在处方中的作用
醋酸纤维素45g半透膜材料
聚乙二醇4000IOg致孔剂
邻苯二曱酸二乙酯 5ml增塑剂
丙酮水( 95: 5 ) 950ml: 50ml 溶剂称取处方量主药与辅料乳糖、氯化钠、聚维酮以等量递加法充分混合，然后过筛混匀，加入90%乙醇溶液适量，制成合适的软材，20目筛制粒，烘干，加入处方量的硬脂酸镁，整粒，充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片，即得片芯。称取处方量的聚乙二醇4000，加入处方量的水，充分振摇，使其溶解后，加入处方量的丙酮，混匀后，边搅拌边加入处方量的醋酸纤维素，使其基本溶胀后再加入邻苯二甲酸二乙酯，搅拌使其完全溶解即可。然后在包衣锅中进行包衣，控制衣膜增重在10%左右，烘箱干燥8h_12h后，在包衣片的一侧进行打孔。得到样品4。实施例5 :单硝酸异山梨酯滲透泵片样品1-3的释放度考察将实施例1-3制备的样品1-3，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法装置(中国药典2005年版二部附录XC)，以900mL蒸馏水为介质，释放介质温度为37°C ±0. 5°C，转速为100r/min，依法操作。在不同时间点分别取释放液5mL，用0. 45 iim滤膜过滤，并及时在溶出杯中补充相同温度、相同体积的释放介质，HPLC法测定释放度。考察结果如附图1-3。由图中结果可以看出，所制备的渗透泵片可以以恒定速度长时间地释放药物。实施例6 :单硝酸异山梨酯滲透泵片样品I和4的加速稳定性考察分别将实施例I和4中制备的渗透泵片样品I和4放置于30°C ±2°C、RH60%±5%条件下，于0、1、2、3、6个月取样分析，HPLC法测定含量及杂质，结果如图4及表1-2所示。其中，所述杂质I是指2-单硝酸异山梨酯，杂质2是指硝酸异山梨酯；药物含量测定时除去衣膜。表I :实施例I中所制备的样品I的加速稳定性试验结果


本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种单硝酸异山梨酯控释制剂及其制备方法。具体地，所述的单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂，包括片芯和半透性薄膜包衣，所述片芯含有单硝酸异山梨酯，其特征在于，所述片芯中还含有吸附剂。本发明还涉及吸附剂在制备控释制剂或者片剂中的用途、以及一种防止控释制剂或者片剂中的药效成分析晶的方法。本发明解决了单硝酸异山梨酯在制备及储存过程中易出现的析晶问题，试验结果证明，该制剂在加速条件下经长时间放置仍然稳定。