专利名称：一种l-瓜氨酸在制备抗胃溃疡药物中的应用的制作方法·胃溃瘍是一种常见病，约有10 %的人口在其一生中患过此病。胃溃瘍是一种多因素疾病，病因复杂，生活中造成胃溃疡的真正原因尚未明确。随着我国人民生活水平的提高和人均寿命的延长，人们对胃溃疡的预防及治疗意识不断增强。因此，胃溃疡正在成为当今全世界医药界的重要研究课题之一。胃溃疡的西医治疗，主要为对症治疗为主，多采用胃肠解痉药物，其效果虽然迅速和确实，但也给患者带来较多的不良反应和副作用，同时也只能治标不治本，因此，选择更为有效的抗胃溃疡药物显得尤为重要。在日常生活中导致胃溃疡发生的因素多种多样，常见的因素有过度饮酒，胃酸分泌过多以及非留体类抗炎药的服用等。导致胃溃疡发生的机制多重而复杂，其中氧自由基引起的氧化损伤以及白细胞的浸润是导致胃溃疡发生的两个主要机制[Dilek B, Suleyman H, Banoglu ZN,et al. Melatonin Prevents Ethanol-Induced Gastric Mucosal Damage Possibly Dueto Its Antioxidant Effect. Digestive Diseases and Sciences 2002 ；47 (4) :856_861 ;Elliott，SN，Wallace, JL. Neutrophil-mediated gastrointestinal injury. CanadianJournal of Gastroenterology 1998;12:559-568·]。L-瓜氨酸最早是从西瓜中提取而来的，具有提高人体免疫力，维护关节运动的机能，维持正常的血糖、胆固醇水平，清除氧自由基等作用。近年来的研究显示，L-瓜氨酸具有保护心肌细胞、降血脂、降血压、抗脂质过氧化等多种药理作用。但有关L-瓜氨酸的抗胃溃疡作用以及L-瓜氨酸与常规抗胃溃疡药物组成药物组合物尚未见报道。
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处，提供一种L-瓜氨酸的新用途，即L-瓜氨酸作为制备抗胃溃疡药物中的应用。本发明通过建立大鼠实验性胃溃疡模型，分别研究L-瓜氨酸对由无水乙醇、冰醋酸及阿司匹林所致大鼠胃溃疡的保护作用。将大鼠处死取胃计数胃黏膜的损伤指数；生物化学法检测胃黏膜的生化指标。另外将L-瓜氨酸分别与有效量的常规抗胃溃疡药物西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝组成药物组合物，研究对上述三种模型所致大鼠胃溃疡的保护作用是否更加显著，计算胃粘膜损伤指数。L-瓜氨酸的结构如下OOH2N 人HNH2根据本发明可以将治疗有效量的L-瓜氨酸和药学上允许的任意一种辅料制成药物制剂，或以L-瓜氨酸与有效量的常规抗胃溃疡药物组成的药物组合物为活性成分，加入适当的辅料，制成药学上可接受的剂型，包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释制剂和纳米制剂。本发明是以如下技术方案实现的一种L-瓜氨酸在制备抗胃溃疡药物中的应用，其特征是=L-瓜氨酸或L-瓜氨酸与常规抗胃溃疡药物组成的药物组合物在抗胃溃疡中的应用，该应用既包含预防作用，也包含治疗作用。所述的L-瓜氨酸与常规抗胃溃疡药物组成的药物组合物，其中常规抗胃溃疡药物包括但不限于西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝。所述的常规抗胃溃疡的药物是指西咪替丁，在其与L-瓜氨酸组成的药物组合物中L-瓜氨酸与西咪替丁的重量比为O. I 5 I。 所述的常规抗胃溃疡的药物是指雷尼替丁，在其与L-瓜氨酸组成的药物组合物中L-瓜氨酸与雷尼替丁的重量比为O. I 5 I。所述的常规抗胃溃疡的药物是指硫糖铝，在其与L-瓜氨酸组成的药物组合物中L-瓜氨酸与硫糖招的重量比为O. I 2 I。以L-瓜氨酸或L-瓜氨酸与常规抗胃溃疡药物组成的药物组合物为活性成分，加入辅料，制成药学上可接受的剂型，包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释制剂和纳米制剂。本发明的有益效果是(I)本发明对已知L-瓜氨酸发现了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域；(2)本发明L-瓜氨酸的药理作用好，治疗效果强，预示着有良好的药用前景；(3)本发明的L-瓜氨酸对无水乙醇型胃溃疡、冰醋酸型胃溃疡及阿司匹林型胃溃疡均具有显著的抗胃溃疡的作用；(4) L-瓜氨酸具有显著减轻胃粘膜损伤面积的作用，且具有明显的剂量相关性；(5) L-瓜氨酸具有维持胃溃疡发生期胃粘膜组织中SOD和GPX的活力，显著升高GSH含量，减少MDA含量，具有显著的抗氧化作用；(6)L-瓜氨酸可显著降低溃疡发生期胃粘膜组织中MPO的活性，具有显著的抑制白细胞浸润的作用；(7) L-瓜氨酸分别与有效量的常规抗胃溃疡药物西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝组成的药物组合物，其药理作用更加突出，治疗效果更加明显。

将48只健康雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、西咪替丁组(240mg/kg)、L-瓜氨酸低、中、高剂量(100，300，600mg/kg)组，每组随机选取8只。正常对照组与模型组给予生理盐水，其余各组连续灌胃给药，均灌胃5天，每日一次，第四次给药后禁食24h，自由饮水，末次给药Ih后除正常对照组外其余各组均灌胃给予无水乙醇，O. 8ml/只，Ih后将其处死，剖腹取胃，肉眼观察胃粘膜的损伤程度，计算溃疡指数并计算溃疡抑制率。计算溃疡指数和溃疡抑制率(愈合率)，参照文献[Zhang JF, Zhang YM,Yan CD，et al. Neuroregulative mechanism of hypothalamic nucleus on gastricischemia-reperfusion injury in rats[J]. Life Science 2002 ；71 (13) : 1501-1510.]。胃上皮的点状糜烂、溃疡和出血灶的长度累积计分正常为O分；损伤彡Imm计I分；> Imm并< 2mm计2分，> 2mm并< 3mm计3分,余类推。损伤宽度超过Imm时分数加倍。每组大鼠损伤分数的平均值为溃疡指数。溃疡抑制率=(平均模型组溃疡指数-平均实验组溃疡指数)/平均模型组溃疡指数。I. 3. 2指标测定 将取下的胃粘膜进行组织匀浆，离心取上清液，分别检测SOD和GPX的活力，检测GSH和MDA的含量，检测L-瓜氨酸的抗氧化性；取上清检测MPO的活性，检测L-瓜氨酸是否具有抗白细胞浸润的作用。I. 4统计学处理所测结果用表示，组间采用单因素方差分析进行统计学分析。2 结果2. IL-瓜氨酸对大鼠无水乙醇型胃溃疡的预防作用模型组溃疡指数较正常对照组明显升高，且具有非常显著性差异(P < O. 01)，表明造模成功。L-瓜氨酸低、中、高剂量组与模型组相比溃疡指数都有较大幅度的降低，且均具有显著性差异(P < O. 01)。其中L-瓜氨酸高剂量组与阳性药对照组差别不大，两组间没有显著性差异(见表I)。表IL-瓜氨酸对大鼠无水乙醇型胃溃疡的预防作用G 土 , η = 8)


本发明涉及一种L-瓜氨酸的新用途，尤其是涉及一种L-瓜氨酸在制备抗胃溃疡药物中的应用，属药物学技术领域。本发明通过建立大鼠实验性胃溃疡模型，分别研究L-瓜氨酸对由无水乙醇、冰醋酸及阿司匹林所致大鼠胃溃疡的保护作用。将L-瓜氨酸分别与有效量的常规抗胃溃疡药物西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝组成药物组合物，研究对上述三种模型所致大鼠胃溃疡的保护作用，发现其效果更加显著。另外将L-瓜氨酸与有效量的常规抗胃溃疡药物组成的药物组合物为活性成分，加入适当的辅料，制成药学上可接受的剂型，包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释制剂和纳米制剂。