专利名称：糖尿病的治疗或预防药的制作方法糖尿病是以伴有胰岛素作用不足的慢性高血糖状态为主要特征、并伴有各种特征性代谢异常的疾病群。在全球其患者数量显示出増加的趋势，特别是随着高脂肪饮食和运动不足等生活方式的改变，合并肥胖、高甘油三酯血症、低HDL-胆固醇血症、糖代谢异常、高血压等危险因子的病态即代谢综合征型2型的糖尿病患者正在増加。在该背景下，已知胰岛素抵抗性(胰岛素作用不足)在強烈干预，所以人们特别強烈地希望开发显示胰岛素抵抗性改善作用的2型糖尿病治疗药。 作为核内受体的过氧化物酶体增殖剂应答性受体-r (PPAR- r)激动剂是近年来开发的2型糖尿病治疗药，已知其通过改善胰岛素抵抗性来发挥降低血糖的作用，对糖尿病的预防和治疗有效。虽然目前PPAR-r激动剂只有盐酸吡格列酮和马来酸罗格列酮在出售，但伊沙列酮(Isaglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、巴多索隆(Bardoxolone)、阿格列扎(Aleglitazar)、洛贝格列丽(Lobeglitazone)、ZYH-I> AVE-0897、西格列竣(Chiglitazar)、THR-0921、GFT-505、Indeglitazar> GSK-376501、Inoglitazone 等药物正在开发中，作为对2型糖尿病治疗有效的药物而受到关注。另ー方面，PPAR- r激动剂具有显示出作为特征性副作用的浮肿或体重増加的倾向，因此具有下述使用上的限制心功能不全患者、心功能不全的病史者不可使用、或者必须适当地控制体重等。由于肥胖是糖尿病的危险因子之一，因此对于糖尿病患者而言体重增加是想要避免的副作用之一，人们迫切希望减轻PPAR- r激动剂的副作用。鉴于以上情况，有人公开了 通过将PPAR-r激动剂和具有其以外的作用机制的其他糖尿病治疗药或预防药(a -葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类药物、双胍类药物、醛糖还原酶抑制剂、他汀类化合物、角鲨烯合成抑制剂、贝特类化合物、LDL异化促进剂和血管紧张素转换酶抑制剂)组合，显示出安全性高且有效的糖尿病治疗效果的方法(专利文献I)。有人公开了 包含前列腺素I2衍生物的IP激动剂具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制平滑肌増殖、保护血管内皮、抑制炎症性细胞因子的作用，単独作为糖尿病治疗药有效(专利文献2、非专利文献I);或者通过与PPAR-r激动剂组合，对糖尿病治疗或预防有效(专利文献3)。不过，在专利文献3中，PPAR- r激动剂只不过是作为多种任意成分之一而列举，完全没有其与IP激动剂的联用效果或证实该效果的具体记载。而且，有文献记载通过将作为内源性前列环素衍生药而已知的西氯他宁与PPAR-r激动剂组合，显示出协同的糖尿病治疗效果(专利文献4);或者想定控制脂质代谢和浮肿以及减轻PPAR-r激动剂的肝脏毒性(专利文献5)。但是，在上述报道中，关于IP激动剂减轻PPAR-r激动剂的体重增加则没有记载。作为IP激动剂的贝前列素钠，其作为可以ロ服给药的稳定的前列腺素12衍生物被用于慢性动脉闭塞症(非专利文献2)、或者作为原发性肺高血压症的治疗药正在进行广泛的基础研究或临床应用(非专利文献3、4)。由于贝前列素钠或其衍生物具有血小板聚集抑制作用，所以有人指出其有可能成为抗血栓药、或者还有报道称其具有抗高脂血症作用(专利文献6、7)。此外，有人发现贝前列素钠对动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性细小血管障碍、糖尿病性神经障碍、糖尿病性网膜症、糖尿病性大血管障碍等糖尿病性并发症有效(专利文献8)、或者通过将贝前列素钠与糖尿病治疗药组合，对于使用现有的糖尿病治疗药无法充分治疗的运动神经和感觉神经的功能低下可以改善神经传导速度，并公开了利用上述药物的组合来治疗糖尿病性神经障碍的治疗方法(专利文献9)。但是，上述报道的对象疾病不同，关于贝前列素钠与糖尿 病治疗药的组合所产生的糖尿病治疗效果则没有记载。另ー方面，有人公开了 贝前列素钠通过与盐酸吡格列酮结合使用，对糖尿病治疗或预防有效(专利文献3)，但是，在该文献中，贝前列素钠和盐酸吡格列酮只不过是作为IP激动剂与PPAR- r激动剂的多个药物组合之一而列挙，完全没有关于两者联用所产生的效果或证实该效果的具体记载。但是，关于IP激动剂作为在减轻该PPAR-r激动剂的副作用、即体重増加作用的同时还具有优异的血糖降低作用的糖尿病的治疗药或预防药迄今为止还未知。现有技术文献 专利文献 专利文献I :日本特开2007-191494号公报； 专利文献2 :日本特开平2-167227号公报； 专利文献3 :日本特开2006-199694号公报； 专利文献4 :日本特表2006-523668号公报； 专利文献 5 W 02006/034510 ；
专利文献6 :日本特公平1-53672号公报；
专利文献7 :日本特开昭62-286924号公报；
专利文献 8 W 099/13880 ；
专利文献9 :日本特开平10-251146。非专利文献
非专利文献 I =Paolisso 等人，Diabetes Care, 18, 200-205,1995 ;
非专利文献 2 :Melian 等人，Drugs, 62，107-133，2002 ；
非专利文献 3 Hashida 等人,Angiology, 49, 161-164,1998 ；
非专利文献 4 :Miyata 等人，J. Cardiovasc. Pharmacol. , 27, 20-26，1996。


发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供糖尿病的治疗药或预防药，该治疗或预防药以PPAR-r激动剂作为一种有效成分、且PPAR- r激动剂的副作用有所减轻。解决课题的方法
发明人等为了解决上述课题反复进行了深入研究，结果发现通过将未显示出有效的血糖降低作用的用量的IP激动剂与未显示出有效的血糖降低作用但显示出特征性的副作用、特别是体重増加作用的用量的PPAR-r激动剂组合，显示出以各自的单剂给药时没有确认到的充分有效的血糖降低作用和耐糖能力改善作用，而且该PPAR- r激动剂的副作用减轻，从而完成了本发明。即，本发明如下。(I)糖尿病的治疗或预防药，其中将IP激动剂和PPAR- r激动剂组合。(2) (I)所述的治疗或预防药，其中，上述IP激动剂为通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物
[化学式I]


本发明公开了一种糖尿病的治疗药或预防药，以作为PPAR-γ激动剂的噻唑烷衍生物作为一种有效成分、且PPAR-γ激动剂的副作用有所减轻。一种糖尿病的治疗或预防药，包含象贝前列素钠(BPS)这样的特定的IP激动剂和象吡格列酮或其药理学上可接受的盐这样的噻唑烷衍生物。由于本发明的治疗药或预防药不伴有PPAR-γ激动剂的特征性副作用(例如体重增加)而显示出充分有效的血糖降低作用，因此作为安全性、有效性高的糖尿病的治疗药或预防药有效。