专利名称：一种抗egfr人源化单克隆抗体制剂的制作方法EGFR在调节肿瘤细胞的生长、修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。在很多恶性肿瘤中，EGFR的表达往往与较差的预后和较低的生存率相关。因此，众多研究机构和研究人员对能阻断EGFR活性的 EGFR抗体进行了研究，其中，Imclone公司提供了 EGFR的抗体药物ErbituxJS Erbitux是一种抗EGFR嵌合抗体，其由小鼠抗表皮生长因子抗体的可变区与人抗体Gl重链和轻链恒定区的免疫球蛋白组成，因此，当使用时，患者会产生HAMA反应(人抗小鼠抗体)，从而限制了抗体达到其抗原靶标的能力，使抗体的效能降低。为克服该缺陷，上海张江生物技术有限公司提供了一种重组抗EGFR人源化单克隆抗体(专利号为2005100M158.3的中国专利)，但未能提供合适的重组抗EGFR人源化单克隆抗体制剂。虽然现有技术中有一些抗EGFR嵌合抗体的制剂，但首先由于抗EGFR嵌合抗体和抗EGFR人源化单克隆抗体的蛋白结构等差异，因此，不能直接使用其制剂配方；其次，现有抗EGFR嵌合抗体制剂也存在有各自的不足，如=Imclone公司生产的Erbitux为液体制剂， 由重组抗体、氯化钠、磷酸盐缓冲液组成，其PH为7. 2 7. 4，该制剂禁止震动或稀释，不能作静脉注射使用，只能由输液泵或注射器输入体内，稳定性很差，保存和使用极为不便；申请号为200610147279. 1的中国专利申请，提供了一种稳定的抗EGFR嵌合抗体的液体制剂， 但该制剂中的抗EGFR嵌合抗体的浓度较低，因此，当需大量注射抗EGFR嵌合抗体时，会导致其使用上的不便；申请号为200780022178. 4和申请号为200810137278.8的中国专利申请提供了抗EGFR嵌合抗体的冻干制剂，但由于在使用前需要将冻干制剂重新溶解，因此导致了额外的操作步骤，更重要的是，还可能会导致药品污染而对患者产生严重的危害。因此，有必要提供一种适宜的，特别是在高浓度下稳定的重组抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂。对于患者，如能提供一种稳定的、高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂则可以提高使用便利性，又降低使用的痛苦(特别是在大剂量使用抗EGFR人源化单克隆抗体药物时)，因而具有重要使用价值。
本发明的申请人在研究中，意外发现了一种抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂，该制剂可以明显的减少高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂长期放置后产生的颗粒，稳定性很好，省去了药品使用前过滤的烦琐步骤，同时也可以使用药更安全。因此，本发明的目的在于提供一种稳定的、高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂。因此，本发明公开了 一种抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂，该制剂中含有高浓度抗EGFR人源化单克隆抗体、PEG、甘露醇和缓冲液，所述制剂中含有或不含有溶液稳定剂，所述制剂中含有或不含有等渗调节剂。根据本发明的一个优选实施例，该液体制剂中的PEG为PEG 400-PEG8000，优选为 PEG 1000-PEG 4000。根据本发明的一个优选实施例，该液体制剂中的缓冲液为磷酸盐缓冲液、Trisdi 氨酸缓冲液之一，优选为由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的磷酸盐缓冲液。根据本发明的一个优选实施例，该液体制剂中的溶液稳定剂为蔗糖、海藻糖、麦芽糖之一或其组合。根据本发明的一个优选实施例，该液体制剂中的等渗调节剂为NaCl。根据本发明的一个更优选的实施例，该液体制剂中含有抗EGFR人源化单克隆抗体20 100mg/ml，PEG 0. 01 5 %，甘露醇2 10mg/ml，溶液稳定剂0 10mg/ml，缓冲液 2 15mmol/l, NaCl 0 10mg/mlo根据本发明的一个更优选的实施例，该液体制剂中含有抗EGFR人源化单克隆抗体20mg/ml、PEG 0. 01%、甘露醇ang/ml、溶液稳定剂10mg/ml、缓冲液2mmol/l或含有抗 EGFR人源化单克隆抗体40mg/ml、PEG 2 %、甘露醇5mg/ml、溶液稳定剂5mg/ml、缓冲液 5mmol/l或含有抗EGFR人源化单克隆抗体60mg/ml、PEG 3%、甘露醇7mg/ml、溶液稳定剂 8mg/ml、缓冲液8mmol/l或含有抗EGFR人源化单克隆抗体80mg/ml、PEG 1 %、甘露醇6mg/ ml、缓冲液15mmol/l或含有抗EGFR人源化单克隆抗体100mg/ml、PEG 5%、甘露醇IOmg/ ml、溶液稳定剂3mg/ml、缓冲液lOmmol/1。Combined Epidermal Growth Factor Receptor Targeting with the Tyrosine Kinase Inhibitor Gefitinib(ZD 1839)and the Monoclonal Antibody Cetuximab (IMC-C225). Superiority Over Single-Agent Receptor Targeting. Pablo Matar1, Federico Rojo2, Raiil Cassia3, Gema Moreno-Bueno3, Serena Di Cosimo4, JoseTabernero1, Marta Guzman1, Sonia Rodriguez1, Joaquin Arribas1, JosePalacios3 andJoseBaselga1. Clin Cancer Res. 20040ct 1 ；10(19) :6487-501.The Effects of Cetuximab Alone and in Combination With Radiation and/or Chemotherapy in Lung Cancer. David Raben1, Barb Helfrich2, Daniel C. Chan2,Fortunato Ciardiello5,LiMin Zhao2,Wilbur Franklin3, Anna E. Baron4,Chan Zeng4,Tim K. Johnson1 and Paul A. Bunn, Jr2. Clin Cancer Res. 2005Jan 15 ；ll(2Ptl) :795-805.实施例1-5、抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂的制备按表1的配方分别配置抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂，获得半成品产品。表1、抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂配方
本发明公开了一种抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂，该制剂中含有高浓度抗EGFR人源化单克隆抗体、PEG、甘露醇和缓冲液，所述制剂中含有或不含有溶液稳定剂，所述制剂中含有或不含有等渗调节剂。该制剂可以明显的减少高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂长期放置后产生的颗粒，稳定性很好，省去了药品使用前过滤的烦琐步骤，同时也可以使用药更安全。