专利名称:1型11-β-羟基固醇脱氢酶的抑制剂化合物的制作方法糖皮质激素(人体中的皮质醇,大鼠和小鼠中的皮质酮)是一种重要的肾上腺皮质类固醇组,其调节很多代谢过程和体内过程,并形成应激反应的关键因素。糖皮质激素通过细胞内糖皮质激素受体起作用,在某些组织中,通过盐皮质激素受体起作用,两者都是核转录因子。糖皮质激素在靶组织上的作用不仅取决于循环类固醇浓度和受体的细胞表达,还取决于细胞内酶,所述酶精确地决定了糖皮质激素到哪一点糖皮质激素具有活性通道到达受体。11-3-羟基固醇脱氢酶(11-3-HSD)催化在主要活性11-羟基-糖皮质激素(人体中的皮质醇)和它的非活性11-酮基代谢物(人体中的肾上腺皮质激素)之间的互相转化。 I型Il-P-羟基固醇脱氢酶(11-P-HSD I)酶将非活性糖皮质激素再转化为活性糖皮质激素,因此在调节细胞激动剂浓度,在活化靶组织中的皮质类固醇受体扮演一个重要的角色。已经公开在小鼠脂肪细胞中Il-P-HSDl的过表达导致内脏的肥胖和导致类似于代谢综合症的表型。共同地,这些数据明显地确定Il-P -HSDl在诱导肥胖和葡萄糖体内平衡与脂质参数的不平衡的重要角色。因此,该酶的选择性抑制作用能减少2型糖尿病患者的血液葡萄糖的水平,使升高的脂质参数正常化和/或降低肥胖患者的体重。最初的药理学指出人体中11-0-HSDl的抑制作用可以通过使用甘珀酸实现有益效果,甘珀酸是一种抗溃疡药物,其抑制Il-P -HSDl和相似的11-0 -HSD2的酶。用甘珀酸治疗增加胰岛素的敏感性,其表明Il-P-HSDl的抑制作用可以降低细胞中的皮质醇水平,因此使它的一些破坏效果最小化。用非特异性甘珀酸抑制剂的研究明显的示出了开发11-0-HSDl特异性抑制剂的重要性。Il-P-HSD2酶的抑制作用耐受性低并增加血压。相反,11-0-HSDl的抑制作用可以很好的耐受,因为已经观察到Il-P-HSDl敲除小鼠是健康的并且抵抗由肥胖或应激引起的高血糖症(参见 Kotelevtsev 等,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, vol. 94,pp. 14924-14929)。其它研究表明11_@-HSDl抑制剂同样能够有利于降低高血压(参见Masuzaki 等,J. Clin. Invest. 2003, vol. 112, pp. 83-90),有利于降低眼内压(参见 Rauz 等,Q J Med 2003, vol. 96, pp. 481-490),有利于改善认知能力(参见 Sandeep 等,Proc NatlAcad Sci. USA 2004,vol. 101,pp. 6734-6739)或用于改善与阿尔茨海默尔病相关的缺陷。总的来说,Il-P -HSDl的抑制作用可以是用于治疗青光眼综合症、糖尿病、肥胖和其它疾病的安全和有效的策略。当糖皮质激素是外源性给药时,其通过增加眼内压和在某些情况如柯兴综合征中增加产量从而增加青光眼的风险。糖皮质激素诱导的眼内压的增加由对于水性流出物的增加的抵抗性引起,而该增加的抵抗性由糖皮质激素的变化弓I起。11-0 -HSDl在角膜上皮基底细胞和非着色的上皮细胞中表达。在梳状韧带中检测到糖皮质激素受体的mRNA,而糖皮质激素受体、盐皮质激素受体的mRNA和11-0-HSDl出现在非着色上皮细胞上。对患者施用甘拍酸导致眼内亚显著降低(参见Rauz等Invest.Ophtalmol. Vis. Sci. 2001,vol. 42,pp. 2037-2042),其暗示了在青光眼治疗中 HSDl 抑制剂的角色。已经公开人体和啮齿类动物眼中11-0-HSD同工酶的表达(参见Stokes等,Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000,vol. 41,pp. 1629-1638),特别地在睫状上皮细胞中11-0-HSD1,其暗示了在产生眼房水和调节眼内压中的角色的可能性。在眼房水中,皮质醇的浓度比皮质酮的浓度高大约14倍。这暗示了更大程度的卓越的Il-P-还原酶HSDl活性。在青光眼患者的双盲对照研究中,观察到用甘珀酸治疗显著降低了眼内压,因此Il-P-HSDl抑制剂可以表现为对于治疗青光眼的合适的治疗策略。文献W02007026920描述了 N-芳酰胺化合物和相关化合物如Rho激酶(ROCK)抑制剂,以及药物组合物和在治疗ROCK相关的疾病中的用途。式(I)的化合物衍生自全氢喹啉和全氢异喹啉,并且作为活性药用成分用于预防或治疗由1型11-β-羟基固醇脱氢酶(11-β-HSD1)相关失调引起的疾病,如青光眼、高眼压、代谢紊乱、肥胖、代谢综合症、血脂异常、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、柯兴综合征、银屑病、风湿性关节炎、认知疾病、阿尔茨海默尔病或神经退行性病变。
1型11-β-羟基固醇脱氢酶的抑制剂化合物制作方法
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