专利名称：抗凝血剂校准剂输注流体源的制作方法抗凝血剂校准剂输注流体源领域一般而言，本文公开的实施方式涉及分析物测量系统，具体而言，涉及包含用于分析物传感器的抗凝血剂校准剂输注流体源的方法和系统。背景控制糖尿病患者和其它患者的血糖水平在时间和精确度都重要的重症监护，尤其在特护病房(ICU)、手术室(OR)或急诊室(ER)环境(setting)中是重要的部分。目前，最可靠的方法之一是通过直接时点方法(direct time-point method)从患者中获取高精度的血糖测量结果，该直接时点方法是涉及抽取血样并将其送出进行实验室分析的侵袭性方法。这是一种耗费时间的方法，其常常不能及时地产生需要的结果。其它微侵袭性方法，如皮下方法涉及使用小刀或针来刺穿皮肤以获得少量血样，然后将其涂到测试条上并通过葡 萄糖测试计进行分析。虽然这些微侵袭性方法在测定血糖浓度趋势中可能是有效的，但它们追踪葡萄糖通常并不够频繁，因此对胰岛素强化治疗是不实际的，例如，在邻近低血糖发作时会给患者造成非常高的风险。电化学传感器已被开发，用于测量水或生理学流体混合物中各种分析物，如用于测量血液或血清中的葡萄糖。分析物是在分析程序，如滴定中测定的物质或化学成分。例如，在免疫测定中，分析物可以是配体、抗体、DNA片段或其它生理学标记，然而，在血糖测定中，分析物是葡萄糖。电化学传感器包含电解池，该电解池包括用于测量分析物的电极。两种类型的电化学传感器是电位型传感器和电流型传感器。例如，已知电流型传感器在医疗行业中用于进行血液化学分析。这些类型的传感器包含酶电极，该酶电极通常包含固定在与电极表面接近的膜中的氧化酶，如葡萄糖氧化酶。在血液存在的情况下，该膜选择性地将感兴趣的分析物，例如葡萄糖传递给氧化酶，然后，在电极处检测到酶反应的副产物。电流型传感器通过在将足以维持反应的电势施加在两个电极之间时在反应物存在的情况下产生电流来起作用。例如，在葡萄糖与葡萄糖氧化酶的反应中，过氧化氢反应产物可以随后通过电子转移至电极被氧化。在电极中产生的电流流量可指示介质中的感兴趣分析物的浓度，其中传感器位于该介质中。对于这种设计用于体内使用的传感器，定期校准传感器以确保正确操作和/或调节传感器信号以适应随时间而发生的变化是必要的，所述变化包括，例如传感器酶的环境降解、由宿主的免疫系统集结(build up)的斑点或蛋白质以及其它原因。静脉内血糖(IVBG)传感器系统通常使用含有右旋糖的肝素化盐溶液，以提供固定的葡萄糖浓度用于传感器冲洗(flush)和校准。IVBG传感器依赖于装有肝素化盐水的校准剂输注流体源(calibrant infusion fluid source)中精确、一致的葡萄糖浓度，以校准传感器。IVBG传感器系统通常使用含有低水平肝素的校准剂输注流体源，以防止用于从患者中采取血液进行葡萄糖测量的传感器组件管道或任何死体积空间中的阻塞。除了最近关于污染肝素源(生物产品)的问题之外，在人类患者中肝素诱发的血小板减少的风险使得将肝素用作抗凝固剂成为对医疗机构吸引力较小的选择。此外，IVBG传感器系统中使用的输注溶液不充分的缓冲作用会使传感器酶不稳定，造成错误的葡萄糖校准读数(reading)，导致错误的校准点。这样的校准错误对于高葡萄糖范围内IVBG传感器测量是尤其有问题的。因此，除了在校准步骤中确保稳定的传感器性能之外，还寻求提供抗凝的可选系统，以便在传感器测量血液中的分析物时获得可靠和稳定的结果。概述以下示出了一个或多个实施方式的简化内容，以提供对这样的实施方式的基本理 解。该内容并不是对所有考虑的实施方式的广泛概述，而且既不意图确定所有实施方式的关键或重要元素，也不意图叙述任何或所有实施方式的范围。其目的仅在于以简化形式呈现一个或多个实施方式的一些原理，作为稍后不出的更详细描述的前言。在第一实施方式中，提供了校准剂输注流体源。校准剂输注流体源包括包含盐溶液的容器、存在于所述盐溶液中的预定量的校准剂(calibrant)和存在于所述盐溶液中的有效量的至少一种非肝素、抗血栓形成剂。校准剂输注源可适于静脉内葡萄糖传感器。在第一实施方式的第一方面，所述容器是IV袋。在第二方面，单独地或与一个或多个第一实施方式的前述方面组合地，校准剂输注流体源还包括缓冲系统，该缓冲系统具有足够的缓冲容量，以便在横跨高达1000mg/dL葡萄糖的葡萄糖值宽范围内获得线性的葡萄糖(linear glucose)对比电流信号。在该方面，校准剂输注流体源通过将其暴露于已知浓度的分析物溶液被用于定期校准葡萄糖传感器，以便随后的血液分析物测量比利用含肝素的校准剂输注流体源或不含缓冲溶液的校准剂源的系统获得的测量结果更精确。在该方面，校准剂输注流体源被用于保持使用期间基本恒定的pH。在一个方面，柠檬酸盐离子同时起非肝素抗血栓形成剂和缓冲系统的作用。在第三方面，单独地或与第一实施方式的前述方面的一个或多个组合地，缓冲系统包含约20mM和约IOOmM之间的碳酸氢盐离子，以便提供生理pH。在第四方面，单独地或与第一实施方式的前述方面的一个或多个组合地，缓冲系统包含约0. 020M和约0. 120M之间的磷酸盐离子，以便提供生理pH。在第五方面，单独地或与第一实施方式的前述方面的一个或多个组合地，缓冲系统包含柠檬酸盐离子、碳酸氢盐离子和磷酸盐离子中的至少一种，以便提供生理pH。在第六方面，单独地或与第一实施方式的前述方面的一个或多个组合地，输注流体源的缓冲系统pH在6. 50和7. 6之间。在第七方面，单独地或与第一实施方式的前述方面的一个或多个组合地，至少一种非肝素、抗血栓形成剂是柠檬酸盐，并且缓冲系统选自磷酸盐或碳酸氢盐中的至少一种，其中，校准剂流体源的重量摩尔渗透压浓度与人类血液的基本相同。在第二实施方式中，提供用于传感对象中感兴趣的分析物的系统。该系统包含校准剂输注流体源，该校准剂输注流体源包括包含盐溶液的容器、存在于所述盐溶液中的预定量的校准剂和存在于盐溶液中的足以防止或消除血栓的量的非肝素抗血栓形成剂。葡萄糖传感器适于与校准剂输注流体源流体相通，并且控制器与该葡萄糖传感器电连接。在第二实施方式的第一方面，所述容器是IV袋。在第二方面，单独地或与第二实施方式的前述方面的一个或多个组合地，该系统还包括缓冲系统，该缓冲系统具有足够的缓冲容量，以便在横跨高达1000mg/dL葡萄糖的葡萄糖值宽范围内获得线性的葡萄糖对比电流信号。在第三方面，单独地或与第二实施方式的前述方面的一个或多个组合地，缓冲系统包含约20mM和约IOOmM之间的碳酸氢盐离子，以便提供生理pH。在第四方面，单独地或与第二实施方式的前述方面的一个或多个组合地，缓冲系统包含约0. 020M和约0. 120M之间的磷酸盐离子，以便提供生理pH。在第五方面，单独地或与第二实施方式的前述方面的一个或多个组合地，缓冲系统包含柠檬酸盐离子、碳酸氢盐离子和磷酸盐离子中的至少一种，以便提供生理pH。在第六方面，单独地或与第二实施方式的前述方面的一个或多个组合地，输注流体源的pH在6. 50和7. 6之间。在第七方面，单独地或与第二实施方式的前述方面的一个或多个组合地，至少一种非肝素抗血栓形成剂是柠檬酸盐，并且缓冲系统选自磷酸盐或碳酸氢盐中的至少一种，其中，校准剂流体源的重量摩尔渗透压浓度与人类血液的基本相同。在第八方面，单独地或与第二实施方式的前述方面的一个或多个组合地，该系统还包括适于容纳葡萄糖传感器的导管。在第九方面，单独地或与第二实施方式的第八方面组合地，所述导管的至少一个表面可以是被处理以减少或消除血栓的表面。在第十方面，单独地或与第二实施方式的前述方面的一个或多个组合地，该系统还包括适于接收所述葡萄糖传感器的外套。在第^^一方面，单独地或与第二实施方式的第十方面组合地，外套的至少一个表面是被处理以减少或消除血栓的表面。在第三实施方式中，提供用于在使用传感器期间防止或消除血栓的方法。该方法包括提供校准剂输注流体源，该校准剂输注流体源包含盐溶液、存在于所述盐溶液中的预定量的校准剂和存在于所述盐溶液中的足以防止或消除血栓的量的非肝素抗血栓形成剂。将校准剂输注流体给予经静脉内植入的传感器，其中至少一部分传感器与血液接触。在第三实施方式的第一方面，所述容器是IV袋。在第二方面，单独地或与第三实施方式的前述方面的一个或多个组合地，该方法还包括缓冲系统，该缓冲系统具有足够的缓冲容量，以便在横跨高达1000mg/dL葡萄糖的葡萄糖值宽范围内获得线性的葡萄糖对比电流信号。在第三方面，单独地或与第三实施方式的前述方面的一个或多个组合地，缓冲系统包含约20mM和约IOOmM之间的碳酸氢盐离子，以便提供生理pH。在第四方面，单独地或与第三实施方式的前述方面的一个或多个组合地，缓冲系统包含约0. 020M和约0. 120M之间的磷酸盐离子，以便提供生理pH。在第五方面，单独地或与第三实施方式的前述方面的一个或多个组合地，缓冲系统包含柠檬酸盐离子、碳酸氢盐离子和磷酸盐离子中的至少一种，以便提供生理pH。在第六方面，单独地或与第三实施方式的前述方面的一个或多个组合地，所述输注流体源的pH在6. 50和7. 6之间。在第七方面，单独地或与第三实施方式的前述方面的一个或多个组合地，至少一种非肝素抗血栓形成剂是柠檬酸盐，并且缓冲系统选自磷酸盐或碳酸氢盐中的至少一种，其中校准剂流体源的重量摩尔渗透压浓度与人类血液的基本相同。在第八方面，单独地或与第三实施方式的前述方面的一个或多个组合地，该方法还包括提供适于容纳所述葡萄糖传感器的导管。在第九方面，单独地或与第三实施方式的第八方面组合地，所述导管的至少一个表面可以是被处理以减少或消除血栓的表面。在第十方面，单独地或与第三实施方式的前述方面的一个或多个组合地，该方法还包括提供适于接收所述葡萄糖传感器的外套。在第十一方面，单独地或与第三实施方式的第十方面组合地，所述外套的至少一个表面是被处理以减少或消除血栓的表面。在第十二方面，单独地或与第三实施方式的前述方面的一个或多个组合地，该方法还包括在使用期间在葡萄糖传感器周围维持基本上恒定的PH环境。 附图简介在以一般术语如此描述了本发明的实施方式之后，现将对附图进行参考，所述附图不一定是按比例绘制的，并且其中图I是根据本发明实施方式的用于血糖监测的系统的示意图；图2是根据本文公开和描述的方面的用于向传感器提供校准剂输注流体源的方法的流程图；图3是根据本文公开和描述的方面的用于向传感器提供校准剂输注流体源的方法的流程图；图4是根据本文公开和描述的方面的用于向传感器提供校准剂输注流体源的方法的流程图；图5是根据本文公开和描述的方面的用于向传感器提供校准剂输注流体源的方法的流程图；图6是根据本文公开和描述的方面的通过静脉内定位的传感器防止或消除血栓的方法的流程图；图7是根据本文公开和描述的方面的通过静脉内定位的传感器防止或消除血栓的方法的流程图；图8是根据本文公开和描述的方面利用校准剂输注流体源获得的传感器实验数据；图9是根据本文公开和描述的方面利用校准剂输注流体源获得的传感器的测量的葡萄糖浓度对比计算的葡萄糖浓度；图10是根据本文公开和描述的方面利用校准剂输注流体源获得的图9传感器的线性图形表示；图11是根据本文公开和描述的方面利用校准剂输注流体源获得的图9传感器的有误差的n线性图形表示。详细描述通过参考附图，现将在下文中更充分地描述本发明的实施方式，在所述附图中，示出了一些但不是所有的本发明实施方式。事实上，本发明可以以许多不同的形式进行具体表达，并且不应该被解释为局限于本文所示出的实施方式；相反地，提供这些实施方式，以便本公开内容将满足适用的法律规定。在以下描述中，为了阐明的目的，列出了许多具体细节，以提供对一个或多个实施方式的全面理解。然而，这样的实施方式(一个或多个)可以被实施而不需要这些具体细节，这是显然的。在全文中相同的编码表示相同的元件。限定了制备校准剂输注流体源的方法和系统。在一个实施方式中，提供用于静脉内葡萄糖传感器的校准剂输注流体源，其不含肝素并在血液取样和测量过程中防止或消除血液凝固。该方法提供静脉内葡萄糖传感器，用于在医院环境中使用，尤其用于在其使用期间减轻血液凝固的外科手术期间使用。该方法将血栓形成的可能性降到最低，所述血栓形成，如在引入身体中时以及在与血液接触后来自传感器的血栓形成。在一个实施方式中，提供预混合的校准剂输注流体源，其包括盐溶液和抗血栓形 成剂，任选地，包含预定浓度的至少一种缓冲液的缓冲系统。在这样的实施方式中，血液凝固问题以及在校准和测量取样期间PH相关的传感器磨损被减轻。因此，校准剂输注流体源包含充足的缓冲容量，该缓冲容量能在横跨高达并包括约1000mg/dL葡萄糖的葡萄糖值宽范围内提供线性的葡萄糖对比电流信号。该预混合的校准剂输注流体源在使用静脉内葡萄糖传感器期间提供精确一致的血糖浓度测量结果。通常认为，通过在校准剂输注流体源中提供缓冲容量，葡萄糖传感器的信号被稳定到比暴露于未缓冲输注流体源的类似传感器的范围更大的范围。虽然并不固守于任何特定的理论，但据认为缓冲校准剂输注流体源通过快速中和酸性副产物防止或消除酸性副产物的集结并防止或消除传感器环境中及其周围的酸性pH变化。例如，在酶葡萄糖传感器中，葡萄糖氧化酶(GOx)催化的葡萄糖氧化中形成的葡糖酸可以被有效地中和，或者局部环境pH可以被维持在预定值或范围附近。根据第一实施方式，具有抗凝血剂，如柠檬酸盐或柠檬酸/柠檬酸盐的校准剂输注流体源包含一定量的磷酸盐或者碳酸氢盐，其以高于生理浓度或正常浓度存在，但所得液体具有与人类血液相似的重量摩尔渗透压浓度，以便提供稳定的葡萄糖信号。柠檬酸盐浓度可以在0. 5-4%wt/v%(0. 019M-0. 15M)之间。可以使用摩尔配比(ration)在约I :2和I :20(柠檬酸/柠檬酸盐)之间的柠檬酸/柠檬酸盐溶液。柠檬酸盐可用于提供抗血栓形成作用以及缓冲作用。柠檬酸盐可以是抗血栓形成剂和缓冲系统的唯一成分。磷酸盐浓度可以在约0. 020M和约0. 120M之间。磷酸盐和柠檬酸盐缓冲系统可以由约0. 020M和约0. 120M之间的磷酸盐以及约0. 019M和约0. 15M之间的柠檬酸盐组成。碳酸氢盐浓度可以在约20mM和约IOOmM之间，以便提供生理pH。碳酸氢盐和柠檬酸盐缓冲系统可以由约20mM和约IOOmM之间的碳酸氢盐以及约0. 019M和约0. 15M之间的柠檬酸盐组成。如本文中使用的，“碳酸氢盐”或“碳酸氢盐离子”包含正常或异常存在于生物流体中的碳酸盐离子以及碳酸氢盐和碳酸盐离子的混合物。磷酸盐/碳酸氢盐/柠檬酸盐缓冲系统浓度可以由约0. 020M和约0. 120M之间的磷酸盐、约20mM和约IOOmM之间的碳酸氢盐以及约0. 019M和约0. 15M之间的柠檬酸盐组成。如果溶液的重量摩尔渗透压浓度不是过大(例如，约320m0sm+/-10%)，则可以以上面规定的范围来提供这样的缓冲系统。可以使用柠檬酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐的钠、钾和铝盐。根据第一实施方式的一方面，校准剂输注流体源为植入的静脉内血糖传感器提供缓冲容量，以便提供生理学上的哺乳动物pH范围、或约6. 50和约7. 6之间的pH的pH范围。根据第一实施方式的另一方面，校准剂输注流体源包含抗血栓形成剂以在使用过程中防止和/或消除传感器组件中的血栓(血液凝固)。抗血栓形成剂包括，例如抗血小板剂、血栓溶解剂和非肝素抗凝血剂，如直接凝血酶抑制剂。合适的抗血小板剂包括P2Y12受体抑制剂。合适的抗血小板剂包括噻吩并批唳化合物，例如氯批格雷(Clopidogrel)(其以商品名Plavix、Clopilet或Ceruvin销售)、噻氯匹定或普拉格雷(prasugrel)。合适的抗血小板剂包括血小板凝集抑制剂。合适的血栓溶解剂包括例如维生素K拮抗剂、组织纤溶酶原活化因子(t-PA)、阿替普酶(Alteplase)(激活酶)、瑞替普酶(reteplase)(Retavase)、替奈普酶(tenecteplase) (TNKase)、阿尼普酶(Anistreplase) (Eminase)、链激酶(streptokinase) (Kabikinase, Streptase)和尿激酶(urokinase) (Abbokinase)。合适的非肝素抗凝血剂包括，例如直接凝血酶(throbin)抑制剂或二价的)，例如单价直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班、达比加群(Dabigatran)、美加拉群(Melagatran)和希 美加曲(Ximelagatran)或二价直接凝血酶抑制剂，如水蛭素、比伐卢定(Bivalirudin)(Angiomax)、来匹卢定(Lepirudin)和地西卢定(Desirudin)。可以使用其它血栓形成剂，如达比加群、去纤苷、硫酸皮肤素、磺达肝癸钠(Fondaparinux)(安卓(Arixtra))和利伐沙班(Rivaroxaban)(拜瑞妥(Xarelto))。可以使用上面列出的血栓形成剂的组合。在第一实施方式的另一方面，该方法提供校准剂输注流体源，进一步包括提供包括盐溶液、预定浓度的葡萄糖和非肝素基抗血栓形成剂的校准剂输注流体源。在第二实施方式中，提供包含含有抗血栓形成剂的校准剂输注流体源组合静脉内葡萄糖传感器的系统。该系统包括校准剂输注流体源——包括盐溶液、抗血栓形成剂和已知葡萄糖浓度。该系统另外包括传感器。在该系统的一个中，校准剂输注流体源进一步包括缓冲系统。根据该系统的，校准剂输注流体源进一步包含盐溶液、预定浓度的葡萄糖和非肝素基抗血栓形成剂。为了完成前述和相关目的，一个或多个实施方式包括在下文中充分描述并在权利要求书中特别指出的特征。以下描述和附图详细地阐明一个或多个实施方式的某些说明性质的特征。然而，这些特征是对其中可能应用各种实施方式的原理的各种方式中仅仅少数几种的说明，并且该说明意图包括所有这样的实施方式和它们的相等物。如本文中所用的，术语“校准剂(calibrant)”包括被认为在使用期间存在于传感器环境中的一种或多种感兴趣的分析物以及可以用于校准传感器的外源化合物或者物质组合物。在特别优选的实施方式中，校准剂是葡萄糖、葡萄糖与一种或多种不同于葡萄糖的感兴趣分析物的组合、可以用于校准传感器的外源化合物或者物质组合物、或者其组合。本文公开的方法提供用于医院环境中的高度精确和方便的方式。在下文中详细论述的一个方面中，提供预混合的校准剂输注流体源，其包括盐溶液和预定浓度的葡萄糖以及抗血栓形成剂(anti-thombotic agent)。同样,用语“葡萄糖传感器”包括另外的分析物传感器或除葡萄糖传感器以外的传感器。在本发明的一个方面，图I中图示的静脉内血糖(IVBG)传感器系统被使用。图I的系统100包括传感器组件102，例如如在通过引用被并入本文的美国专利申请公布号2008/00860427中所描述地，其经静脉内被插入患者104。传感器组件102通过静脉内(IV)外套106和输注线108与患者连接，输注线108可操作地与由控制单元110控制的流体控制器(未显示)连接。外套和/或导管可以进行表面处理以防止或消除血栓。最后，输注线108在流体控制器的上游延伸到达校准剂输注流体源112，如校准剂输注流体袋，该校准剂输注流体源112可以由元件114支持。该系统可以连接于支持结构116。在一个实施方式中，元件114可以充当可操作地称量袋重并将该重量发送到控制器的标尺(压电的或弹性的)。在系统100的校准模式期间，控制单元110控制并测量来自校准剂输注流体源112经过传感器组件102并进入患者104的校准剂输注流体。传感器组件优选包括构建的传感电极，例如如在通过引用被并入本文的美国专利申请公布号2009/0143658、2009/0024015,2008/0029390,20070202672,2007/0202562 和 2007/0200254 中所描述的，并且在校准期间，由传感器组件的各个电极(例如工作电极和空白电极)产生的电流被测量，以为系统100提供校准测量结果。在系统的测量模式期间，通过反转流体控制器促使血液经过传感器。在一个方面，可以防止血液从患者104中吸回。在另一个方面，可以吸引来自患者的血液经过传感器组件102，但优选不经过控制单元110。当血液与传感器组件接触时，由各个电极产生的电流或其它可检测信号被测量。在一个实施方式中，在校准模式期间和测量模式期间，应用基本上相同的流动速率。更具体而言，控制系统控制该系统的输注，以便在校准期间促使校准剂输注流体以固定的流动速率经过传感器电极，并且在血液以大约相同的流动速率从患者吸回时进行血液测量。用于校准和测量模式的其它流动速率也可以使用。参考图2，示出了制备根据本发明实施方式的包含柠檬酸盐缓冲液的校准剂输注流体源的方法200的流程图。在事项210中，预定浓度的校准剂(例如葡萄糖)被引入包含盐溶液和柠檬酸盐离子作为缓冲液的校准剂输注流体源中。加入到校准剂输注流体源中的预定量的葡萄糖的量与预定浓度的葡萄糖成比例。因此，如果使用较高浓度葡萄糖，则力口入较小体积葡萄糖，而且如果使用较低浓度葡萄糖，则加入较大体积的葡萄糖。如在下文中描述地，根据本发明的某些实施方式，以较高的体积加入/注入较低浓度葡萄糖相比以较小体积加入/注入较高浓度葡萄糖提供更高的总体可靠性。在本发明的一个
中，5%(以重量计)右旋糖注射剂被用作预定葡萄糖浓缩液，然而，应该注意，也可以使用上至50%右旋糖/葡萄糖和超过50%右旋糖/葡萄糖的浓度。在一个实施方式中，其中校准剂输注流体源包含500mL的盐水和肝素溶液，5%右旋糖注射剂的体积为24mL。在事项220中，任选地将有效量的抗血栓形成剂引入到校准剂输注源中。柠檬酸盐离子、任选的抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者可以被同时引入。在事项230中，包含柠檬酸盐离子和预定浓度的校准剂的校准剂输注源被引入到经静脉内定位的传感器中，例如葡萄糖传感器，从而确保由该传感器测定的所得葡萄糖浓度的精确度。参考图3，示出了制备根据本发明实施方式的校准剂输注流体源的可选方法300的流程图，该校准剂输注流体源包含柠檬酸盐离子组合碳酸氢盐缓冲液的源。在事项310中，提供包括盐溶液和预定浓度的校准剂，例如葡萄糖的校准剂输注流体源。在事项320中，将有效量的柠檬酸盐离子和任选的抗血栓形成剂引入到校准剂输注源中。柠檬酸盐离子、任选的抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者可以同时引入。在事项330中，将有效量的包含碳酸氢盐离子的缓冲系统引入到校准剂输注源，以提供约6. 5到约7. 6的pH范围。碳酸氢盐缓冲液、柠檬酸盐离子和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者同时被引入，条件是提供约6. 5到约7. 6的pH范围。在事项340中，包含有效量的包含碳酸氢盐离子的缓冲系统、有效量的柠檬酸盐离子和预定浓度的校准剂的校准剂输注源被引入到经静脉内定位的传感器，例如葡萄糖传感器，从而确保由该传感器测定的所得葡萄糖浓度的精确度。参考图4，示出了制备根据本发明实施方式的校准剂输注流体源的可选方法400的流程图，该校准剂输注流体源包含柠檬酸盐离子组合碳酸氢盐缓冲液的源。在事项410中，提供包括盐溶液和预定浓度的校准剂，例如葡萄糖的校准剂输注流体源。
在事项420中，有效量的柠檬酸盐离子和任选的抗血栓形成剂被引入到校准剂输注源中。柠檬酸盐离子、任选的抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者冋时被引入。在事项430中，有效量的包含磷酸盐的缓冲系统被引入到校准剂输注源，以提供约6. 5到约7. 6的pH范围。磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐离子和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者同时被引入，条件是提供约6. 5到约7. 6的pH范围。在事项440中，包含有效量的包含磷酸盐的缓冲系统、有效量的柠檬酸盐离子、任选的抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的校准剂输注源被引入到经静脉内定位的传感器，例如葡萄糖传感器，从而确保由该传感器测定的所得葡萄糖浓度的精确度。参考图5，示出了制备根据本发明实施方式的校准剂输注流体源的可选方法500的流程图，该校准剂输注流体源包含柠檬酸盐离子组合碳酸氢盐缓冲液的源。在事项510中，提供包含盐溶液和预定浓度的校准剂，例如葡萄糖的校准剂输注流体源。在事项520中，有效量的柠檬酸盐离子和任选的抗血栓形成剂被引入到校准剂输注源中。柠檬酸盐离子、任选的抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者冋时被引入。在事项530中，有效量的包含碳酸氢盐离子和磷酸盐的缓冲系统被引入到校准剂输注源中，以提供约6. 5到约7. 6的pH范围。碳酸氢盐/磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐离子、任选的抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者同时被引入，条件是提供约6. 5到约7. 6的pH范围。在事项540中，包含有效量的包括碳酸氢盐/磷酸盐的缓冲系统、有效量的柠檬酸盐离子、任选的抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的校准剂输注源被引入到经静脉内定位的传感器，例如葡萄糖传感器中，从而确保由该传感器测定的所得葡萄糖浓度的精确度。参考图6，示出了防止或消除经静脉内定位的IV传感器，例如静脉内血糖传感器中的血栓的方法600的流程图。在事项610中，包括盐溶液和预定浓度的校准剂，例如葡萄糖的校准剂输注流体源被提供。在事项620中，有效量的柠檬酸盐离子或抗血栓形成剂被引入到校准剂输注源。柠檬酸盐离子或抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者同时被引入。在事项630中，有效量的包含碳酸氢盐离子和磷酸盐的缓冲系统被引入到校准剂输注源，以提供约6. 5到约7. 6的pH范围。有效量的柠檬酸盐或抗血栓形成剂、缓冲系统和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者同时被引入，条件是提供约6. 5到约7.6的pH范围。在事项640中，包含有效量的缓冲系统、有效量的柠檬酸盐或抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的校准剂输注源被引入到经静脉内定位的传感器，例如葡萄糖传感器，防止或消除其中的血栓。参考图7，示出了防止或消除经静脉内定位的IV传感器，例如静脉内血糖传感器中的血栓的方法700的流程图。在事项710中，包含盐溶液和预定浓度的校准剂，例如葡萄糖的校准剂输注流体源被提供。
在任选的事项720中，有效量的柠檬酸盐和/或抗血栓形成剂被引入到校准剂输注源。柠檬酸盐和/或抗血栓形成剂和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者同时被引入。在任选的事项730中，有效量的包含碳酸氢盐离子和磷酸盐的缓冲系统被引入到校准剂输注源，以提供约6. 5到约7. 6的pH范围。有效量的柠檬酸盐和/或抗血栓形成剂、缓冲系统和预定浓度的校准剂的引入可以以任何顺序完成或者同时被引入，条件是提供约
6.5到约7. 6的pH范围。在事项740中，包含任选的有效量的柠檬酸盐和/或抗血栓形成剂、任选的有效量的缓冲系统和预定浓度的校准剂的校准剂输注源被引入到经静脉内定位的传感器，例如葡萄糖传感器中，该传感器包含在本文中进一步描述和公开的抗血栓形成的表面涂层。可能与血液接触的任何表面可以进行表面处理，所述表面如管道、导管、传感器基底、外套或其组合。在事项750中，抗血栓形成的表面涂布的经静脉内定位的传感器防止或消除其中的血栓。表面涂层可以使用各种方法一一单独地或与上述输注流体源组合地一来提供对血栓具有改性的表面抗性和/或具有抗血栓形成特性的材料。例如，传感器外套或载体(例如导管)可以被化学结合到季铵盐，然后与抗血栓形成剂偶联。这可以通过以下来进行将胺结合到聚合物中，使胺季铵化，然后使剂与季铵化的材料偶联以提供离子结合的抗血栓形成齐U。传感器或载体的各种化学表面改性可以被用于固定所述剂，例如，气体放电等离子体方法、电晕放电表面活化、电子束(ebeam)或Y表面活化。
实施例通过，例如之前在美国专利申请公布号20090143658中描述的柔性电路传感器，用滴注校准方法利用聚硅氧烷导管进行分析。葡萄糖的每一个斜坡步幅(ramp step)之间的小差异的每一个葡萄糖值的多个点被使用。在约200mg/dL葡萄糖的校准值处具有2%柠檬酸三钠、pH已调节到7. 4的PBS溶液被使用。葡萄糖溶液包含0mg/dL、50mg/dL、IOOmg/dL、150mg/dL、200mg/dL、250mg/dL、300mg/dL、350mg/dL 和 400mg/dL 葡萄糖。利用掺入上述葡萄糖的柠檬酸盐IV袋通过静态溶液完成传感器的注入(run-in)。在注入之后,娃管在校准滴液(calibration drip)和葡萄糖对照溶液之间转换。与从一种葡萄糖溶液转换成另一种不同，校准滴液用在葡萄糖溶液之间并被允许通过管滴入到废物容器中。在葡萄糖溶液引入期间，iVEK泵被用于利用“开始(Prime)”功能清除管道中之前的溶液。然后，泵利用“分配(Dispense)”功能在预定的时间段内缓慢地吸出溶液。在改换葡萄糖溶液之后，使用“开始”功能以50 yL/s吸出溶液，用于全循环。之后立即应用“分配”功能以I. 5UL/S缓慢吸出溶液，这大约需要66秒。在两次“分配”循环完成之后，使校准溶液通过管滴入，然后转换到下一个溶液。试验I :在-0.85V下进行注入达10分钟，接下来转换成0.7V。校准溶液为192. 5mg/dL葡萄糖，并且该溶液在聚硅氧烷-管道内静止。该溶液在聚硅氧烷管内静止并被放在外面(在室温下)。 在注入之后，传感器和管道被转换到50mg/dL校准溶液，并以50 U L/s的速度灌装传感器，用于全循环。然后，以1.5 y L/s的速度从溶液中吸出溶液。针对剩余的葡萄糖溶液重复该操作。


公开了在使用传感器期间防止或消除血栓的方法和系统。该方法包括提供包含预定量的校准剂的校准剂输注流体源，将预定量的非肝素抗血栓形成剂加入到校准剂输注流体源中。公开了包括输注校准剂源——包括预定量的校准剂和预定量的非肝素抗血栓形成剂——和葡萄糖传感器的系统和方法。