经皮吸收型制剂制作方法

栗田尚数, 立石哲郎, 铃木达明, 肥后成人

2002年4月24日

2000年4月7日

1999年4月13日

久光制药株式会社

A61K47/12GK1346265SQ00806148

经皮 制剂 吸收

1.经皮吸收的制剂，其包含碱性药物或其盐、有机酸或其盐以及溶解度参数值为7-13(cal/cm3)1/2的液体成分2.权利要求1的经皮吸收的制剂，其含有碱性药物、有机酸以及溶解度参数值为7-13(cal/cm3)1/2的液体成分3.权利要求1或2的经皮吸收的制剂，其中所述有机酸或其盐包含至少一种C2-10的羧酸或其金属盐4.权利要求1～3任一项的经皮吸收的制剂，其中所述的有机酸盐为醋酸钠，或有机酸为醋酸5.权利要求1或2的经皮吸收的制剂，其中所述的液体成分为液体石蜡、肉豆蔻酸异丙酯、克罗米能、甘油三乙酸酯、油酸、油醇、柠檬酸三乙酯、硅油、丙二醇、焦性硫代癸烷或癸二酸二乙酯的一种或多种6.权利要求1～5的任一项的经皮吸收的制剂，其中所述的经皮吸收的制剂为贴剂7.权利要求6的经皮吸收的制剂，其中所述的贴剂为实质上不含水的非水贴剂

本发明涉及经皮吸收的制剂，该制剂含有碱性药物或其盐、有机酸或其盐以及溶解度参数值在7～13(cal/cm3)1/2范围的液体成分，且具有优良的药物皮肤透过性因此，为解决上述口服给药的缺点，并获得使患者安全和反复服用更容易的制剂，经皮吸收的制剂的开发正在积极地进行，并将这些改进的产品投放市场但是上述经皮吸收制剂中药物的经皮吸收性还不够此外由于很多药物的低经皮吸收性，使经皮吸收的制剂的开发产生困难，难以达到上述目的即由于正常皮肤本来就具有抵抗外来物进入体内的功能，因此用于常规经皮吸收制剂的基础药剂不能使结合的活性药物成分经皮充分地吸收因此，需要一种发明，以提高通过皮肤角质层的药物经皮吸收性，一般尝试所谓经皮吸收促进剂与基础药剂结合使用例如，已经提出了低级烷酰胺吸收促进剂如二甲基乙酰胺与乙醇、异丙醇、棕榈酸异丙酯的组合(美国专利No.3,472,931)；2-吡咯烷酮和适当的油的组合或直链脂肪酸和醇酯的组合(美国专利4,017,641)；以及低级醇和C7-20醇、C5-30的脂环烃、C19-26的脂肪族羧酸的醇酯、C10-24的单或二醚或C11-15的酮和水的组合(JP-A-61-249934号公报)但是，这些常规的吸收促进剂和吸收促进剂组合物对皮肤没有充分的安全性另外，含有碱性药物的盐状态的经皮吸收制剂，其效果无法预料已报道的经皮用药的制剂的例子是如药物和有机酸的组合例如，已提出，在天然橡胶粘合剂中组合戊酸倍他米松和有机酸得到的胶带(JP-B-63-45368)；在丙烯酸粘合剂中组合类固醇类消炎镇痛剂和有机酸得到的胶带(JP-B-7-47535)；在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中，组合水杨酸甲酯作为活性成分、乳化剂、有机酸、增塑剂、粘合性树脂和水得到的糊剂(JP-B-3-31685)但是，上述使用有机酸的目的是改善稳定性，改善溶解性和调节pH此外，由于这些药物是酸性或中性的，因此，这些制剂的目的不是通过离子对的形成改善生理活性物质的皮肤透过性，而这正是本发明使用有机酸的目的提高碱性生物活性物质的皮肤透过性的方式是已知的例如，已报道的有在丙烯酸粘合剂中组合柠檬酸和盐酸异丙肾上腺素得到的胶带(JP-A-63-79820)，和在丙烯酸粘合剂中组合有机酸和长春西汀得到的胶带(JP-A-5-25039)但这些制剂仍存在如剥离时刺激性和药物释放治疗效果不充分等问题作为经皮用药制剂用于组合药物和有机酸的方式也有报道例如，已提出了在非类固醇类消炎镇痛剂中包含有机酸和甘醇的制剂(JP-A-62-181226)，和包含非类固醇类消炎镇痛剂的碱金属盐和游离状态的非类固醇类消炎镇痛剂以及强有机酸的贴剂(JP-B-7-47535)这些发明涉及酸性药物，而不涉及碱性药物碱性药物或其盐、C2-5醇、C2-5有机酸和C16-20羧酸酯组合的例子是已知的，但没有使用有机酸盐的报道在WO96/16642中，揭示了具有包含有机酸盐的碱性药物盐的贴剂，但没有公开有机酸盐增加碱性药物盐在比溶解度参数为7-13(cal/cm3)1/2的液体成分中的溶解度这一事实在这些已知的发明中，碱性药物以盐的形式溶解在液体成分中已达到药物经皮吸收的经皮吸收的制剂是未知的图2表示，作为碱性药物盐，柠檬酸芬太尼在各种液体中的溶解度图中空白棒状图表示未加入有机酸盐，黑色棒状图表示加入本发明的有机酸盐图3表示，作为碱性药物盐，富马酸酮替芬在各种液体中的溶解度图中空白棒状图表示未加入有机酸盐，黑色棒状图表示加入本发明的有机酸盐图4表示，作为碱性药物盐，盐酸替托尼定在各种液体中的溶解度图中空白棒状图表示未加入有机酸盐，黑色棒状图表示加入本发明的有机酸盐图5表示，作为碱性药物盐，盐酸尼卡地平在各种液体中的溶解度图中空白棒状图表示未加入有机酸盐，黑色棒状图表示加入本发明的有机酸盐附带条件是具有溶解度参数值在13(cal/cm3)1/2以上的液体成分在比较例(比较例5-D或5-F)中得到说明图6表示，作为碱性药物盐，盐酸替托尼定使用各种有机盐的贴剂的皮肤透过性图图中黑圈是使用醋酸钠作为有机酸盐的情况(实施例6-A)，黑方框是使用丙酸钠作为有机酸盐的情况(实施例6-B)，黑三角是使用辛酸钠作为有机酸盐的情况(实施例6-C)，黑菱形是使用安息香酸钠作为有机酸盐的情况(实施例6-D)，白圈是没有使用有机酸盐的比较例的情况(比较例6)图7表示使用柠檬酸芬太尼作为碱性药物盐与醋酸钠的贴剂的皮肤透过性图，和使用芬太尼作为碱性药物(自由体)与醋酸的贴剂的皮肤透过性图图中黑圈是使用柠檬酸芬太尼与醋酸钠的情况(实施例7-A)，白圈是没有使用醋酸钠的比较例的情况(比较例7-A)另外图中黑方框是使用芬太尼与醋酸的情况(实施例7-B)，白方框是没有使用醋酸的比较例的情况(比较例7-B)图8表示使用盐酸奥昔布宁作为碱性药物盐与醋酸钠的贴剂的皮肤透过性图，和使用奥昔布宁作为碱性药物(自由体)与醋酸的贴剂的皮肤透过性图图中黑圈是使用盐酸奥昔布宁与醋酸钠的情况(实施例8-A)，白圈是没有使用醋酸钠的比较例的情况(比较例8-A)图中黑方框是使用奥昔布宁与醋酸的情况(实施例8-B)，白方框是没有使用醋酸的比较例的情况(比较例8-B)本发明的一个方面是提供含有碱性药物或其盐、有机酸或其盐以及溶解度参数值为7-13(cal/cm3)1/2的液体成分的经皮吸收的制剂详细来讲，本发明的该方面是提供经皮吸收的制剂，该制剂含有碱性药物盐、有机酸盐以及溶解度参数值为7-13(cal/cm3)1/2的液体成分的组合，或含有碱性药物(自由体)、有机酸(自由体)以及溶解度参数值7-13(cal/cm3)1/2的液体成分的组合本发明的经皮吸收的制剂优选使用贴剂，更优选是实质上不含水的非水贴剂下面说明本发明的经皮吸收的制剂的组成和形式本发明经皮吸收的制剂中使用的药物盐不受限制，只要该药物盐为碱性药物盐，其在有机酸盐或无机酸盐存在下，在溶解度参数值为7-13(cal/cm3)1/2的液体成分中的溶解度增大即可药物实例是催眠镇静剂(盐酸氟安定和盐酸利马扎封)，解热消炎镇痛剂(酒石酸布托啡诺和柠檬酸perixazole)，兴奋唤醒剂(盐酸去氧麻黄碱和盐酸哌醋甲酯等)，精神神经用剂(盐酸氯丙嗪，盐酸丙咪嗪，氟伏沙明马来酸盐，盐酸舍曲林等)，局部麻醉剂(盐酸利多卡因，盐酸普鲁卡因等)，泌尿器官用剂(盐酸奥昔布宁)，骨骼肌肉松弛剂(盐酸替托尼定，盐酸乙哌立松，甲磺酸哌二苯丙醇等)，自主神经用剂(氯化calpronium，溴新斯的明等)，抗帕金森氏剂(培高利特甲磺酸盐，甲磺酸溴麦角环肽，盐酸苯海索，盐酸金刚烷胺等)，抗组胺剂(富马酸氯马斯汀，鞣酸苯海拉明等)，支气管扩张剂(盐酸妥洛特罗，盐酸丙卡特罗等)，强心剂(盐酸异丙肾上腺素，盐酸多巴胺等)，冠脉血管扩张剂(盐酸地尔硫?，盐酸维拉帕米等)，末梢血管扩张剂(柠檬酸烟胺乙酯(nicataminecitrate)，盐酸苄唑啉(trazoline hydrochloride)等)，循环器官用剂(盐酸氟桂利嗪，盐酸尼卡地平，盐酸比尼地平，盐酸efonidipine等)，抗心律不齐用剂(盐酸普萘洛尔，盐酸阿普洛尔等)，抗过敏剂(甲哌嗪庚酮富马酸盐，盐酸氮?斯汀等)，抗眩晕剂(甲磺酸甲氮乙吡啶，盐酸diphenydol等)，血清素受体拮抗止吐剂和麻醉镇痛剂(硫酸吗啡，柠檬酸芬太尼等)以及上述药物的药理学上可接受的酸加合盐另外，对药物的自由形式没有限定，为碱性药物形式，只要在有机酸或无机酸存在下，其在溶解度参数7-13(cal/cm3)1/2的液体成分中的溶解度增大即可这些药物包括上述药物的自由体另外，这些药剂可单独使用，也可与两种或多种药物结合使用，或以其无机盐或有机盐的任何形态的药物均可这些药剂的结合量取决于药物的种类，对于经皮吸收的制剂，大约占总重量的0.1-50重量％当本发明的经皮吸收的制剂为贴剂时，根据粘合层组合物总重量，考虑到药物作为贴剂的充分透过量和发红等对皮肤的刺激性，优选配制药物的量为0.1-20重量％本发明的经皮吸收的制剂中使用的有机酸或其盐的例子为脂肪族(单、二、三)羧酸(例如，醋酸，丙酸，异丁酸，己酸，辛酸，乳酸，马来酸，丙酮酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸等)，芳香族羧酸(例如，苯二酸，水杨酸，安息香酸，乙酰基水杨酸等)，烷基磺酸(例如，乙基磺酸，丙基磺酸，丁基磺酸，聚氧乙烯烷基醚磺酸等)，烷基磺酸衍生物(例如，N-2-羟基乙基-哌啶-N’-2-乙烷磺酸(以下称“HEPES”)等，胆酸衍生物(例如，脱氢胆酸等)，或及其水溶性无机盐类，其中优选C2-10的羧酸或及其金属盐，特别优选醋酸钠或醋酸这些有机酸或其盐可以是无水物，也可以是水合物，并且当经皮吸收的制剂为贴剂时，将有机酸或其盐用于疏水性粘合层中，优选无水物作为经皮吸收的制剂，考虑到充分的透过性和对皮肤的刺激性，根据经皮吸收的制剂组合物的总重量(经皮吸收的制剂为贴剂时，是粘合层)，这些有机酸或其盐的用量优选为0.01-20重量％，更优选为0.1-15重量％，最优选为0.1-10重量％而且，优选碱性药物盐和有机酸盐的配比或碱性药物和有机酸的配比是5/1至1/5(摩尔比)对本发明的液体成分没有特别的限制，只要是其作为亲油性指标的溶解度参数值δ为7-13(cal/cm3)1/2，并在室温下为液态即可溶解度参数可参照Wiley国际出版发行的《聚合物手册》(Polymer Handbook)中记载的各种物质的溶解度参数，或由R.F.Fedors的《聚合物工程和科学》(Polymer Engineering and Science)(第14卷，第2期，第147-154页，1974)计算出其中优选液体石蜡(溶解度参数δ＝8.1)，肉豆蔻酸异丙酯(δ＝8.5)，克罗米能(δ＝9.9)，甘油三乙酸酯(δ＝10.2)，油酸(δ＝7.7)，油醇(δ＝8.1)，柠檬酸三乙酯(δ＝11.5)，硅油(δ＝7.4)，丙二醇(δ＝12.6)，1-[2-(癸硫)乙基]氮杂环戊烷-2-酮(以下简称“焦性硫代癸烷”)(δ＝9.6)和癸二酸二乙酯(δ＝9.3)，而且可混合使用两种或多种以上化合物另外，碱性药物或其盐溶解在液体成分中时，其和有机酸或其盐一起粉碎、搅拌或加热的过程是有效的所述液体成分可以总量的3.0-70重量％配制本发明的经皮吸收的制剂的粘合层可含有吸收促进剂，而且该吸收促进剂可使用以往确认的具有皮肤吸收促进作用的任何化合物，例如可举出，C6-20的脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸酯或醚类，芳香族有机酸，芳香醇，芳香族有机酸酯或醚(以上可以是饱和，不饱和，可以是环状、直链、支链)，还有乳酸酯类，醋酸酯类，单萜系列化合物，倍半萜烯系列化合物，艾松(Azone)，艾松(Azone)衍生物，甘油脂肪酸酯类，失水山梨糖醇脂肪酸酯类(span系列)，聚山梨糖醇系列(Tween系列)，脂肪酸聚乙二醇酯类，聚氧乙烯氢化蓖麻油系列(HCO系列)，脂肪酸蔗糖酯类等优选的具体例子是辛酸，癸酸，己酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，月桂醇，肉豆蔻醇，油醇，十六烷醇，月桂酸甲酯，肉豆蔻酸异丙酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，肉豆蔻酸辛基十二醇酯，棕榈酸十六醇酯，水杨酸，水杨酸甲酯，水杨酸乙二醇酯，肉桂酸，肉桂酸甲酯，甲酚，乳酸十六醇酯，醋酸乙酯，醋酸丙酯，香叶醇，百里酚，丁子香酚，萜品醇，1-薄荷醇，冰片，d-柠檬烯，异丁子香酚，异冰片，橙花醇，dl-樟脑，甘油单月桂酸酯，甘油单油酸酯，失水山梨糖醇单月桂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，聚山梨糖醇20，丙二醇，聚乙二醇单月桂酸酯，聚乙二醇单硬脂酸酯，HCO-60，焦性硫代癸烷其中优选月桂醇，1-薄荷醇，丙二醇和焦性硫代癸烷考虑到经皮吸收的制剂的充分透过性和发红、浮肿等对皮肤的刺激性，根据经皮吸收的制剂的组成总重量(经皮吸收的制剂为贴剂时，是粘合层)，这些吸收促进剂的用量为0.01-20重量％，更优选0.05-10重量％，最优选0.1-5重量％本发明经皮吸收的制剂优选为贴剂，特别是当为贴剂时，优选不含水的非水经皮吸收的制剂贴剂粘合层的增塑剂优选使用石油系油类(例如，石蜡类加工油、环烷类加工油，芳香类加工油等)，角鲨烷，角鲨烯，植物系列油(例如，橄榄油，山茶油，蓖麻油，妥尔油，花生油)，硅油，二元酸酯(例如，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二辛酯等)，液体橡胶(例如，聚丁烯，液体异戊二烯橡胶)，二乙二醇，聚乙二醇，水杨酸乙二醇酯，丙二醇，二丙二醇，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，克罗米能和癸二酸二乙酯等其中，特别优选液体石蜡，液体聚丁烯，水杨酸乙二醇酯，克罗米能和癸二酸二乙酯这些成分可两种或多种混合使用，但考虑到充分透过性和贴剂的充分凝集力，根据粘合层的总组成，增塑剂的使用量为5-70重量％，优选5-60重量％，更优选5-50重量％在这些贴剂的粘合层中使用的亲油性疏水高分子的例子是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称SIS)，异戊二烯橡胶，聚异丁烯(以下简称PIB)，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称SBS)，苯乙烯-丁二烯橡胶(以下简称SBR)，丙烯酸系列聚合物(丙烯酸2-乙基己酯，醋酸乙烯，丙烯酸甲酯，丙烯酸甲氧基乙酯和丙烯酸中至少两种的共聚体)特别优选的是使用SIS，PIB或这两种聚合物与丙烯酸类聚合物的混合物考虑到粘合层的形成和充分的透过性，根据粘合层的总组成，这些疏水性高分子物质SIS，PIB的使用量为5-60重量％，优选10-50重量％，更优选15-40重量％同样，丙烯酸类聚合物的使用量为10-98重量％，优选20-98重量％，更优选30-98重量％另外，在贴剂的粘合层中使用的粘合性树脂可为松香衍生物(例如，松香，松香的甘油酯，加氢松香，加氢松香的甘油酯，松香的季戊四醇酯等)，脂环族饱和烃树脂，脂肪族系列烃树脂，萜烯树脂，马来酸树脂等特别优选的是加氢松香的甘油酯，脂环族饱和烃树脂，脂肪族系列烃树脂和萜烯树脂考虑到贴剂的充分粘合力和剥离时的皮肤刺激性，根据粘合层的总组成，这些粘合性树脂的使用量为10-70重量％，优选15-60重量％，更优选20-50重量％另外，根据需要，可使用抗氧化剂，填充剂，交联剂，防腐剂，紫外线吸收剂等抗氧化剂可使用生育酚及其酯衍生物，抗坏血酸，抗坏血酸硬脂酯，去甲二氢愈仓木酸，二丁基羟基甲苯(BHT)，丁基羟基苯甲醚等填充剂可使用碳酸钙，碳酸镁，硅酸盐(例如硅酸铝，硅酸镁等)，硅酸，硫酸钡，硫酸钙，锌酸钙，氧化锌，氧化钛等交联剂可使用氨基树脂，酚醛树脂，环氧树脂，醇酸树脂，不饱和聚酯等热硬化性树脂，异氰酸酯化合物，封端异氰酸酯化合物，有机系列交联剂，金属或金属化合物等无机系列交联剂防腐剂可使用对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯等紫外线吸收剂可使用对氨基安息香酸衍生物，邻氨基苯甲酸衍生物，水杨酸衍生物，香豆素衍生物，氨基酸系列化合物，咪唑啉衍生物，嘧啶衍生物，二噁烷衍生物等根据贴剂粘合层的总组成重量，优选这些抗氧化剂，填充剂，交联剂，防腐剂，紫外线吸收剂的使用量为10重量％或以下，更优选5重量％或以下，最优选2重量％或以下具有这些组分的粘合层，可通过任何方法制造例如，热熔解含有药物的基本组分，并涂在分离型纸或载体上后，与分离型纸或载体粘合得到本发明贴剂另外，将含有药剂的基本成分溶解在甲苯，己烷，醋酸乙酯等溶剂中，涂在分离型纸或载体上，干燥除去溶剂后，与分离型纸或载体粘合也能得到本药剂另外，只要是本发明的经皮吸收的制剂中贴剂的粘合层为上述包括有机酸或其盐和药物的成分组成，其他组分和各组成部分材料可使用任何种类这些贴剂，可由粘合层、支持粘合层的支持层和粘合层上的分离型纸层组成支持层可使用弹性或非弹性载体，例如可以在布，非织布，聚氨酯，聚酯，聚醋酸乙烯酯，聚偏二氯乙烯，聚乙烯，聚对苯二酸乙二醇酯，铝箔等，或选择使用其复合材料另外，本发明的经皮吸收的制剂，只要是含上述碱性药物或其盐，有机酸或其盐，和溶解度参数值7-13(cal/cm3)1/2的液体成分等，其他组分和各组成部分的材料，可使用任何种类，但为了在基础成分中溶解碱性药物或其盐，将基础药物与有机酸或其盐一起粉碎，搅拌或加热，会得到更好效果本发明的经皮吸收的制剂具有良好的药物皮肤透过性，较小的皮肤刺激性，良好的药物含量稳定性或基础药剂的物理稳定性