专利名称：用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂的制作方法由于各种各样的原因，患有情感障碍例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的人数逐年递增。在19世纪50年代就已经开发出用于抑制单胺再摄取的三环抗抑郁药(例如丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林等)。它们通常被用于治疗患有情感障碍的患者。然而，这些药物具有例如下述的副作用由于抗胆碱能活性引起的口干、眼睛模糊、排尿困难、便秘、认知紊乱等；基于Q1-肾上腺受体拮抗剂活性引起的心血管副作用，例如体位性低血压、心动过速等；基于组胺-H1受体拮抗剂活性引起的副作用例如镇静、体重增加等。尽管包括伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作在内的情感障碍属于不同种类的疾病，但是对于引起这类疾病的原因尚未完全理解，有可能是因为5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等引起单胺能中枢神经系统异常、各种激素和肽的异常以及各种紧张性刺激是引起抑郁以及其它各种情感障碍的原因(Kubota Masaharu 等人"RINSH0U SEISHIN IGAKU“ Vol. 29,pp 891-899, (2000)) 由于上述原因，即使使用情绪稳定剂药物例如锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦和氯硝西泮，这些药物也不能始终有效地治疗所有的患者。新的治疗方案包括被推荐的联合疗法，这类方法同时使用用于治疗精神分裂症的药物(抗精神病药)非典型抗精神病药物例如奥氮平(olanzepine)或喹硫平和情绪稳定药物例如丙戊酸钠、锂或双丙戊酸钠((Arch. Gen. Psychiatry, 2002Jan. 59 :1) :62-69 ;J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 20020ct ；41 (10) :1216-23)。另外，市售的抗精神病药物在其安全性方面存在很大问题。例如，氯氮平、奥氮平和喹硫平使体重增加，同时提高了患糖尿病的风险(Newcomer，J. W. (Aoba Anri指导翻译)〃 RINSH0U SEISHIN YAKURI “ Vol. 5,pp 911-925, (2002), Haupt, D. W.和 Newcomer，J. W. (Fuji Yasuo 和 Misawa Fuminari 翻译)‘‘RINSHOU SEISHIN YAKURI 〃 Vol. 5, pp 1063-1082，(2002)) 0实际上，在日本已经发布过由奥氮平和喹硫平引起的各种有关高血糖症、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的紧急性安全警报，这表明这些药物对于糖尿病患者和有糖尿病病史的患者而言容易引起剂量禁忌。利培酮在高剂量时引起血清泌乳素水平升高同时出现锥体外系副作用。齐拉西酮由于心脏-QTc延期作用增大了出现严重心律不齐的可能性。另外，氯氮平引起粒性白血球缺乏症，因此其临床应用受到严格限制(van Kammen, D. P.(由 Murasaki Mitsuroh 指导编辑)“RINSHOU SEISHIN YAKURI 〃 Vol. 4，pp 483-492， (2001))ο因此，需要一类新的用于治疗情感障碍、特别是伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或混合型发作的组合物，它是有效的并且不会引起与现有技术化合物相关的不良副作用。发明概述本发明解决了上述问题，它提供了一类新的组合物以及使用该组合物用于治疗情感障碍、特别是包括但并不仅仅限于双相性精神障碍I、双相性精神障碍I I、伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、以及躁狂症、急性躁狂症、两极抑郁或者混合型发作的方法。本发明提供了解决上述问题的方法，证明了例如双相性精神障碍和躁狂症的情感障碍可以通过向患有这类疾病的患者施用一种组合物而得到有效治疗，所述组合物联合含有混合在可药用载体中的至少一种作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂。作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的本发明优选喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的本发明另一优选的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物，称作脱氢阿立哌唑，也称作0PC-14857。本发明所包括的其它这类阿立哌唑代谢物如图8所示。优选的阿立哌唑代谢物按照下面的代号如图8所示0PC-14857、 DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454 和 DCPP。阿立哌唑是一种喹诺酮类，也称作7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4_ 二氢-2(1H)_喹诺酮，可用于治疗精神分裂症(JP-A-2-191256，美国专利 5，006，528)。另外，已知阿立哌唑还称为7-[444-(2，3_ 二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4- 二氢喹诺酮、Abilify,0PC-14597、0PC-31 和 BMS-337039。阿立哌唑具有 5_HT1A 受体激动活性，是现有的用于治疗抑郁症和顽固性抑郁症的有用化合物，例如内因性抑郁症、 重性抑郁症、忧郁症等(WO 02/060423A2 Jordan等人，美国专利申请2002/0173513A1))。 阿立哌唑对于5-羟色胺受体和多巴胺受体具有激动活性，可作为5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂以及多巴胺A受体的激动剂或部分激动剂。阿立哌唑是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂。阿立哌唑的代谢物包括在本发明范围之中。阿立哌唑的一种代谢物称作去氢阿立哌唑。落入本发明范围内的阿立哌唑的其它这类代谢物如图8所示。优选的阿立哌唑代谢物按照下面的代号如图8所示0PC-14857、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 和 DCPP。用于本发明的所述至少一种情绪稳定剂包括但并不仅仅限于下述稳定剂锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦和氯硝西泮。含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的本发明的新颖组合物可以被合并在一个剂量形式中，例如丸剂。或者，所述具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂也可以各自与可药用载体混合成单独的剂量形式。这些组合物按照可有效治疗情感障碍的用量和给药方案施用给患有情感障碍例如双相性精神障碍或躁狂症的患者。因此，本发明的目的在于提供一种可用于治疗情感障碍的组合物。本发明的目的在于提供一种可用于治疗情感障碍的组合物，其中所述情感障碍是双相性精神障碍。本发明的目的在于提供一种可用于治疗情感障碍的组合物，其中所述情感障碍是躁狂症。本发明的另一目的在于提供一种组合物，它含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂。本发明的另一目的在于提供一种组合物，它含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂，其中喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。本发明的另一目的在于提供一种组合物，它含有具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂，其中所述具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物，并且是0PC-14857、DM-1458、DM-1451、 DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本发明的另一目的在于提供一种组合物，它含有具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂，其中所述喹诺酮衍生物是去氢阿立哌唑。本发明的目的在于提供一种治疗情感障碍的方法。本发明的目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，其中所述情感障碍是双相性精神障碍。本发明的目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，其中所述情感障碍是躁狂症。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物，以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物。本发明的再一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物，即去氢阿立哌唑(0PC-14857)、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本发明的又一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物，即去氢阿立哌唑 (0PC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454 或 DCPP，以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述情感障碍是双相性精神障碍。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物，其中所述情感障碍是双相性精神障碍。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述情感障碍是躁狂症。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物，其中所述情感障碍是躁狂症。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者单独施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物，以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物。本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有与可药用载体混合在一起的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。本发明的再一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物，即 0PC-14857、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本领域普通技术人员在阅读完下文对优选实施方案的详细描述以及附录的权利要求书之后，对于本发明上述以及其它的目的、优势、和用途将会有清楚的体会。附图简述 图1为参考实施例4中得到的阿立哌唑水合物A的热重量/差示热谱图。 图2为参考实施例4中得到的阿立哌唑水合物A的1H-NMR光谱(DMS0_d6，TMS)。图3为参考实施例4中得到的阿立哌唑水合物A的粉末X-射线衍射图案。图4为实施例1中得到的无水阿立哌唑结晶B的1H-NMR光谱(DMS0_d6，TMS)。图5为实施例1中得到的无水阿立哌唑结晶B的粉末X-射线衍射图案。图6为参考实施例3中得到的阿立哌唑水合物的热重量/差示热谱图。图7为参考实施例3中得到的阿立哌唑水合物的粉末X-射线衍射图案。图8为阿立哌唑及其代谢物的化学结构示意图。某些代谢物可以通过其它可能的途径形成；例如DM-1431可以通过将DM-1451和DM-1459N-脱烷基化形成。详细描述本发明的药物组合物含有混合在可药用载体中的包含喹诺酮衍生物作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的第一成分以及包含情绪稳定剂的第二成分。本发明的药物组合物可用于治疗情感障碍，包括双相性精神障碍和躁狂症。药物组合物第一成分第一成分包含喹诺酮衍生物作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂。这类喹诺酮衍生物对于某些5-羟色胺受体和某些多巴胺受体具有激动或部分激动活性，优选作为5-羟色胺5HT1A受体的激动剂或部分激动剂以及多巴胺&受体的激动剂或部分激动剂。喹诺酮衍生物描述在美国专利5，006，5观和美国已公开专利申请2002/0173513々1中。在本发明一实施方案中，使用了由下式(1)表示的喹诺酮衍生物
本发明的药物组合物包含混合在可药用载体中的作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物以及情绪稳定剂。所述喹诺酮衍生物可以是阿立哌唑或其代谢物。所述情绪稳定剂可以包括但并不限于锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦或者氯硝西泮。所述组合物可用于治疗患有情感障碍尤其是例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的患者。本发明提供了向患有情感障碍的患者单独施用喹诺酮衍生物和情绪稳定剂的方法。