专利名称：龙血竭结肠定位给药制剂及其应用的制作方法龙血竭为百合科植物剑叶龙血树Dranaena cochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木质部经提取加工成的树脂，为常用中药，有活血散癖，定痛止血，敛疮生肌功效，主要用于跌打损伤，癖血作痛，妇女气血凝滞，外伤出血，褥疮久不收口。慢性结肠炎是一组疾病的总称，它包括特异性和非特异性两大类，各类结肠炎虽有差异，但基本病理为结肠黏膜充血、水肿、脆性增加、易出血。临床表现以腹痛、腹泻、肠鸣、腹胀、下坠、大便带黏液或脓血为主，也有便秘或腹泻交替出现，病程缠绵、反复发作，短则数月长则数十年，由于消化功能紊乱、营养来源不足，可出现消瘦、贫血、乏力甚至衰弱，严重者常并发肠道大出血、肠穿孔甚至癌变，严重威胁到人民生命健康。经文献检索，未见与本发明相同的公开报道。
本发明的目的在于提供一种经临床试验，治疗结肠炎效果好的龙血竭结肠定位给药制剂及其应用。本发明的龙血竭结肠定位给药制剂，由下述原料以重量百分比配比制备的药物龙血竭30-90％、辅料70-10％；其中辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。填充剂为淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖；崩解剂为羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉。龙血竭结肠定位给药制剂的制备方法，包括使用常规制剂技术生产中间产品的工序和薄膜包衣工序，其中a.制备龙血竭中间产品将龙血竭粉碎至规定细度，以龙血竭30-90％、辅料70-10％的重量百分比配比混合；在90℃以下制成颗粒。再按常规方法分别制备成片剂、胶囊剂及微丸。其中辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种；填充剂为淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖；崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉。b.薄膜包衣工序为利用薄膜包衣技术，在制备好的中间产品体外包上结肠溶的包衣料，该包衣料为在pH0.0-1.0的胃酸性环境及pH6.0-6.8的小肠弱酸性环境能使药品保持完整形态，不崩解释药，而在药品到达pH7.0-8.0的结肠部位后能迅速崩解释药，进而发挥疗效。包衣料采用市售结肠溶包衣预混辅料。
c.对于胶囊制剂，也可通过将上述a步骤中制备的颗粒直接填充入市售结肠溶胶囊得到。
本发明的龙血竭结肠定位给药制剂，能在结肠病变部位崩解释放出药物，发挥局部治疗的效果，可作为治疗慢性结肠炎药物的应用。
为达到本发明的效果，对本发明的制剂进行体外崩解试验，具体做法如下
取规定数量的龙血竭结肠定位给药制剂，照中国药典崩解时限的方法进行检查，在人工胃液(0.1mol/L盐酸溶液)中检查2小时，将吊篮取出，用蒸馏水洗涤后，在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中检查3小时，在上述两种介质中，制剂均不得有崩解现象，将吊篮取出，用蒸馏水洗涤后，在磷酸盐缓冲液(pH7.8-8.0)中检查，1小时内应全部崩解。试验结果表明，本发明的制剂符合要求。
本发明具有疗效好、无毒副作用、服用方便等优点，可作为治疗慢性结肠炎的应用。

实施例2龙血竭片剂取龙血竭300克(77.3％)研成细粉，加入微晶纤维素60克(15.5％)、羧甲基淀粉钠10克(2.6％)，用淀粉10克(2.6％)配制淀粉浆制粒，加入硬脂酸镁2克(0.5％)，滑石粉6克(1.5％)，混匀，压成1000片，检查素片脆碎度，合格后按照发明内容部分所述方法包结肠溶衣，即得。每片含龙血竭0.3g。
实施例3龙血竭片剂取龙血竭320克(82.5％)研成细粉，加入微晶纤维素20克(5.15％)糊精20克(5.15％)，低取代羟丙基纤维素10克(2.6％)，用淀粉10克(2.6％)配制淀粉浆制粒，加入硬脂酸镁2克(0.5％)，滑石粉6克(1.5％)，混匀，压成1000片，检查素片脆碎度，合格后按照发明内容部分所述方法包结肠溶衣，即得。每片含龙血竭0.32g。
实施例4龙血竭胶囊取龙血竭150克(81.5％)，研成细粉，加入淀粉28克(15.2％)、羧甲基淀粉钠3克(1.6％)、乳糖3克(1.6％)混合均匀，用淀粉浆制成颗粒，装入结肠溶胶囊或在用普通胶囊充填后包衣，制成1000粒，即得。每粒含血竭0.15g。
实施例5龙血竭胶囊基本同实施例4。不同之处为龙血竭300克(86.3％)、淀粉36克(10.3％)、羧甲基淀粉钠6克(1.7％)、乳糖6克(1.7％)。
实施例6龙血竭胶囊基本同实施例4。不同之处为龙血竭320克(89.3％)、淀粉26克(7.3％)、羧甲基淀粉钠6克(1.7％)、乳糖6(1.7％)克。
实施例7龙血竭微丸制备基本同龙血竭片剂，不同之处仅为不是压片，而是制成丸粒。
二、龙血竭结肠定位给药制剂的应用(本实施例以胶囊为例，但微丸、片剂的应用效果均与本实施例相同)1、临床疗效观察采用治疗前后对照的方法观察，按“中药新药临床研究指导原则”选择符合纳入病例标准范围的128例患者在云南省西双版纳州傣医医院进行观察。
2、治疗方法及疗程每次8-12粒，一日三次，儿童酌减，一般5天为一疗程，最多连服10天。
3、病例选择标准按照《中药新药临床研究指导原则》和国家中医药管理局1994-06-28发布，1995-01-01实施的《中华人民共和国中医药行业标准》“中医病证诊断疗效标准”选择符合纳入病例标准范围的128例不同病症患者为观察对象。
4、排除病例标准参照“中药新药临床研究指导原则”排除病例标准之一的均未列为观察对象。
5、诊断标准参照国家中医药管理局1994-06-26发布，1995-01-01实的《中华人民共和国中医药行业标准》“中医病症诊断疗效标准”制定如下标准。
a.大便稀薄或如水样，腹痛肠鸣，畏寒食少。苔白滑、脉濡缓。
b.腹痛即泻，泻下急迫，粪色黄褐秽臭，肛门灼热，可伴有发热。舌红，苔黄腻，脉濡数。
c.腹满胀痛，大便臭如败卵，泻后痛减，纳呆，嗳腐吞酸。舌苔垢，或厚腻，脉滑。
d.腹痛肠鸣泄泻，每因情志不畅而发，泻后痛缓，舌质红，苔薄白，脉弦。
c.大便溏薄，夹有不消化食物，稍进油腻则便次增多，伴有神疲乏力。舌质淡，苔薄白，脉细。
e.晨起泄泻，大便夹有不消化食物，脐腹冷痛，喜暖，形寒肢冷。舌淡胖，苔白，脉沉细。
6、观察指标a、安全性观测一般体格检查、血、尿、大便常规检查，肝、肾功能检查。
b、疗效性观测相关症状与体征(症状、舌象、脉象)，实验室检查。
7、疗效评定标准根据国家中医药管理局1994-06-28发布，1995-01-01实施的《中华人民共和国中医药行业标准》“中医病症诊疗效标准”制定以下疗效标准。
1、痊愈症状、体征消失。
2、显效症状、体征改善。
3、有效症状、体征有改善，但不明显。
4、无效症状、体征无改善。
8、观察结果a.一般资料表一门诊与住院病例比较表


注*与正常对照组比较p＜0.05，**与正常对照组比较p＜0.01。
结果说明本药物高、中剂量组可减少肾虚小鼠学习记忆反应错误次数，其作用机理是增加脑内蛋白质和DNA、DA、NA的含量。
2.5对耐缺氧的影响取健康雄性小鼠50只，随机分为5组，分别为本药物高、中、低剂量组(4.2，2.1，1.26g/kg)，阳性对照组(心得安，100mg/kg)，模型组及正常对照组，每组10只。每日灌胃给药1次，连续5d，于末次给药后1h，先用ISO 100mg/kg SC，20min后，将小鼠放入250ml广口玻璃瓶中(内放有10g钠石炭)，密闭瓶盖，观察小鼠存活时间，以小鼠停止呼吸作为死亡指标。
表1-8抗耐缺氧作用(x±s)

由表1-8可知本药物高、中剂量组能增加小鼠存活时间，使心肌缺氧的耐受性增强。
2.6对小鼠巨噬细胞的吞噬功能的影响取小鼠50只，体重18～22g，雌雄各半，随机分为5组，灌胃给予药物及生理盐水，黄芪组为100％黄芪水煎液，每日1次，连续7天。于末次给药后1h分别用肝素钠处理过的毛细玻管断尾取血40μl，立即放入40ml蒸馏水中，使之完全溶血，作为对照管。随即从尾静脉注入1％刚果红0.01ml/g。注射后30s，同法再取血40μl，放入40ml蒸馏水中溶血，作为试验管。在510nm波长下比色，读取吸光度(A)，根据对照管与试验管的差值，从刚果红红浓度与吸光度的直线回归方程中求出吞噬后血中剩余的刚果红量，结果见表1-9。
表1-9对小鼠刚果红吞噬功能的影响(X±S)


以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线，计算回归方程。
回归方程为Y＝1.23e+007x-5.00e+004，R2＝0.9999，说明芍药苷的浓度在0.0416-1.041mg/ml范围内均呈线性。
5、精密度试验取芍药苷对照品溶液(浓度0.4164mg/ml)，按正文含量测定项下方法操作，连续进样5次，测定峰面积值。测定结果见表14-7。
表14-7 精密度试验

6、稳定性试验对照品溶液的稳定性取芍药苷对照品溶液(浓度0.2082mg/ml)，分别在以下时间点进样，结果对照品溶液在12小时内稳定。(见表14-8)表14-8 对照品溶液的稳定性

供试品溶液的稳定性精密称取供试品(批号20040713)2.1041g，按正文含量测定方法项下制备供试品溶液，分别在以下时间点进样，结果供试品溶液在12小时内稳定。(见表14-9)表14-9 供试品溶液的稳定性对诊断为慢性结肠炎的临床治疗总有效率达97.66％。
龙血竭结肠定位给药制剂对诊断为慢性结肠炎因感受外邪，或饮食不节，内伤饮食，脾失健运，传导失司所致大便稀薄或如水样，腹痛即泻，泻下急迫，粪色黄褐秽臭，肛门灼热，发热，腹满胀痛，大便如败卵，腹痛肠鸣泄泻，泻后痛缓等症状均有良好的治疗作用。腹痛肠鸣，畏寒食少、泻后痛减，纳呆，嗳腐吞酸，大便溏薄，不消化食物，进食油腻，大便次数增加，神疲乏力等症状均有一定治疗作用。晨起泄泻，脐腹冷痛喜暖，形寒肢冷等症状均有改善作用。未见引起白细胞、血小板减少及肝、肾功能损害。因血竭是活血药物，未用于孕妇，在除孕妇外的服药者中未发现毒副作用。
根据临床观察结果，龙血竭胶囊对诊断为慢性结肠炎的临床治疗总有效率达97.66％，是治疗慢性结肠炎的有效药物。在临床上可作为治疗慢性结肠炎的首选药物使用。


本发明涉及一种龙血竭结肠定位给药制剂及其应用，属药物制剂及药物应用领域。制剂由下述原料以重量百分比配比制备的药物龙血竭30－90％、辅料70－10％；其中辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。填充剂为淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖；崩解剂为羧甲基淀粉钠(CMS－Na)、低取代羟丙基纤维素(L－HPC)；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉。制备方法包括使用常规制剂技术生产中间产品工序，及在制备好中间产品体外包上结肠溶包衣料，或将颗粒填充入结肠溶胶囊的工序。本发明具有疗效好、无毒副作用、服用方便等优点，可作为治疗慢性结肠炎的治疗。