8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺衍生物制作方法_堀内良浩专利（氮杂,,辛烷）-早鸽网

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺衍生物制作方法

专利名称

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺衍生物制作方法
发明者

堀内良浩, 泽村洁人, 藤原广阳
公开日

2012年7月18日
申请日期

2010年11月11日
优先权日

2009年11月11日
申请人

大日本住友制药株式会社
文档编号

A61P9/10GK102596949SQ20108005124
关键字

氮杂辛烷双环
权利要求

1.式(1)的化合物2.权利要求1的化合物，其中m和η是0，或其药用可接受的盐3.权利要求1或2的化合物，其中X1是羟基，或其药用可接受的盐4.权利要求1或2的化合物，其中X1是氨羰基，或其药用可接受的盐5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中Z1在式(1)中具有以下构型6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中Z1在式(1)中具有以下构型7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中Z1是单键，氧原子，硫原子，或-SO2-，或其药用可接受的盐8.权利要求7的化合物，其中Z1是单键，或氧原子，或其药用可接受的盐9.权利要求8的化合物，其中Z1是单键，或其药用可接受的盐10.权利要求8的化合物，其中Z1是氧原子，或其药用可接受的盐11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R2是任选被取代的C^6烷基，任选被取代的C3_7环烷基，任选被取代的C6,芳基，任选被取代的C7_16芳烷基，任选被取代的杂环，任选被取代的杂环Cp6烷基，任选被取代的5至12元单或多环杂芳基，或任选被取代的5至 12元单或多环杂芳基-CV6烷基，或其药用可接受的盐12.权利要求11的化合物，其中R2是任选被取代的C6,芳基，任选被取代的C7,芳烷基，任选被取代的5至12元单或多环杂芳基，或任选被取代的5至12元单或多环杂芳基-Cp6烷基，或其药用可接受的盐13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中R2中的任选被取代的C6_1(l芳基，任选被取代的5至12元单或多环杂芳基，任选被取代的C7_16芳烷基，和任选被取代的5至12元单或多环杂芳基-Cp6烷基中的取代基基团选自(1)卤素原子，(2)氰基，(3)羟基，GKh烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，(c)羧基，(d)C"烷氧羰基，(e)C7_16芳烷基氧基羰基，(f)单或双Cp6烷基氨羰基，(g)5至7元的环氨羰基，或(h)C3_6环烷基)，(5)C"烷基磺酰基，(6)C3_6环烷基(其中该基团可以任选地被1-3个卤素原子取代)，(7)C3_6环烷氧基(其中该基团可以任选地被1-3个卤素原子取代)，(8)单或双Cp6烷基氨基，(9)单或双Cp6烷基羰基氨基，(10)单或双Cp6烷基磺酰基氨基，(11)Cy烷基(其中烷基可以任选地被以下取代 (a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，(c)羧基，(d)C"烷氧羰基，(e)C7_16芳烷基氧基羰基，(f)单或双Cp6烷基氨羰基，(g)5至7元的环氨羰基，或(h)C3_6环烷基)，(12)Cp6烷基羰基，(13)羧基，(14)Cp4烷氧羰基，(15)氨羰基，和(16)Cp6烷基硫基，或其药用可接受的盐14.权利要求13的化合物，其中R2中的任选被取代的C6_1(l芳基，任选被取代的5至 12元单或多环杂芳基，任选被取代的C7_16芳烷基，和任选被取代的5至12元单或多环杂芳基-Cp6烷基中的取代基基团选自(1)卤素原子，(2)氰基，(3)羟基，GKh烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，(c)羧基，(d)C"烷氧羰基，或(e)C3_6环烷基)，(5)C"烷基磺酰基，(6)C3_6环烷基(其中该基团可以任选地被1-3个卤素原子取代)，(7)C3_6环烷氧基(其中该基团可以任选地被1-3个卤素原子取代)，(8)单或双Cp6烷基氨基，(9)单或双Cp6烷基羰基氨基，(10)单或双Cp6烷基磺酰基氨基，(11)Cy烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，(c)羧基，(d)C"烷氧羰基，或(e)C3_6环烷基)，(12)Cp6烷基羰基，(13)羧基，(14)Cp4烷氧羰基，(15)氨羰基，和(16)Cp6烷基硫基，或其药用可接受的盐15.权利要求14的化合物，其中R2中的任选被取代的C6_1(l芳基，任选被取代的5至 12元单或多环杂芳基，任选被取代的C7_16芳烷基，和任选被取代的5至12元单或多环杂芳基-Cp6烷基中的取代基基团是相同的或不同的1至5个选自以下的取代基基团(1)卤素原子，(2)氰基，(3)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)C3_6环烷基，或(C)C1^4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子))，GKh烷基磺酰基，(5)C3_6环烷基(其中该基团可以任选地被1至2个卤素原子取代)，(6)单或双Cp6烷基羰基氨基，(7)Ci_4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，或(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子))，(8)羧基，(9)C"烷氧羰基，(10)氨羰基，和(11)C1^6烷基硫基，或其药用可接受的盐16.权利要求15的化合物，其中R2中的任选被取代的C6_1(l芳基，任选被取代的5至 12元单或多环杂芳基，任选被取代的C7_16芳烷基，和任选被取代的5至12元单或多环杂芳基-Cp6烷基中的取代基基团选自(1)卤素原子，(2)氰基，(3)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，或(c)C3_6环烷基)， G)C3_6环烷基，(5)Ci_4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，或(c)C3_6环烷基)，和(6)C1^6烷基羰基，或其药用可接受的盐17.权利要求16的化合物，其中R2中的任选被取代的C6_1(l芳基，任选被取代的5至 12元单或多环杂芳基，任选被取代的C7_16芳烷基，和任选被取代的5至12元单或多环杂芳基-Cp6烷基中的取代基基团选自至3个卤素原子))，和芳基(其中芳基可以任选地被(1)卤素原子，(2)氰基，(3)Ci_4烷基(其中该基团可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，或(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 GKh烷氧基(其中该基团可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)C3_6环烷基，或(c)Ch烷氧基)，或其药用可接受的盐18.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R2是C6 相同的或不同的1至5个选自以下的基团取代(1)卤素原子，(2)氰基，(3)羟基，GKh烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)C"烷氧基，(c)羧基，(d)C"烷氧羰基，或(e)C3_6环烷基)，(5)C"烷基磺酰基，(6)C3_6环烷基，(7)C3_6环烷氧基，(8)单或双Cp6烷基氨基，(9)单或双Cp6烷基羰基氨基，(10)单或双Cp6烷基磺酰基氨基，(11)Cy烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，(c)羧基，(d)C"烷氧羰基，或(e)C3_6环烷基)，(12)Cp6烷基羰基，(13)羧基，(14)Cy烷氧羰基，和(15)氨羰基)，或其药用可接受的盐19.权利要求18的化合物，其中R2是C6_1(l芳基(其中芳基选自(1)卤素原子，(2)氰基，(3)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，或(c)C3_6环烷基)， G)C3_6环烷基，(5)Ci_4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，或(c)C3_6环烷基)，和(6)C1^6烷基羰基)，或其药用可接受的盐20.权利要求19的化合物，其中R2是C6_1(l芳基(其中芳基选自(1)卤素原子，(2)氰基，(3)Ci_4烷氧基(其中该基团可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，或(c)C3_6环烷基)，和GKh烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，或(c)C3_6环烷基))，或其药用可接受的盐21.权利要求1至10中任一项的化合物，其中铲是(7_16芳烷基(其中芳基可以任选地被相同的或不同的1至5个选自以下的基团取代(1)卤素原子，(2)氰基，(3)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，或(b)Ci_4烷氧基)， GKh烷基磺酰基，(5)Ci_4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，或(b)Ci_4烷氧基)，和(6)C1^6烷基硫基)，或其药用可接受的盐22.权利要求21的化合物，其中R2是C7,芳烷基(其中芳基可以任选地被相同的或不同的1至5个选自以下的基团取代(1)卤素原子，(2)氰基，(3)C1^4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，GKh烷基磺酰基，(5)C1^4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，和(6)C1^6烷基硫基)，或其药用可接受的盐23.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R2是5至12元单或多环杂芳基(其中杂芳基可以任选地被相同的或不同的1至3个选自以下的基团取代(1)卤素原子，(2)氰基，(3)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Ci_4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，或(c)C3_6环烷基)， G)C3_6环烷基，(5)C3_6环烷基烷氧基，(6)Ci_4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Cp4烷氧基，或(c)C3_6环烷基)，和(7)C1^6烷基羰基)，或其药用可接受的盐24.权利要求23的化合物，其中R2是5至12元单或多环杂芳基(其中杂芳基可以任选地被相同的或不同的1至3个选自以下的基团取代(1)卤素原子，(2)氰基，(3)C1-4烷氧基(其中该基团可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)C1-4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，或(c)C3-6环烷基)，和GKh烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)l至3个卤素原子，(b)Cp4烷氧基，或(c)C3-6环烷基))，或其药用可接受的盐25.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R2是 (I)Cp6烷基(其中该基团可以任选地被以下取代(a)C6_1(l芳氧基(其中芳基可以任选地被以下取代卤素原子，Ch烷基，或 C1^4烷氧基)，(b)C6_1Q芳基硫基(其中芳基可以任选地被以下取代卤素原子，或烷基)，(c)C6_1(l芳基磺酰基(其中芳基可以任选地被以下取代卤素原子， Ch烷基，或 C1^4烷氧基)，(d)C3_6环烷基，(e)C^4烷氧基，或(f)C7_14芳烷氧基)，(2)C3_7环烷基，(3)C6_1Q芳基(其中芳基可以任选地被相同的或不同的1至5个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(c)羟基，(cOCh烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，C1^4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，羧基，Cy烷氧羰基，或 C3_6环烷基)，(e)C"烷基磺酰基，(f)C3_6环烷基，(g)C3_6环烷氧基，(h)单或双Cp6烷基氨基，(i)单或双Cp6烷基羰基氨基， (J)单或双Cp6烷基磺酰基氨基，GOCh烷基(其中烷基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，C1^4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，羧基，Cy烷氧羰基，或 C3_6环烷基)， (I)Cp6烷基羰基， (m)羧基，(n) C"烷氧羰基，和 (ο)氨羰基)，(4)C7_16芳烷基(其中该基团可以任选地被相同的或不同的1至5个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(C)Ch烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，C3_6环烷基，或 C1^4烷氧基)，(d)C"烷基磺酰基，(eKy烷基(其中烷基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，或 Cy烷氧基)，和 (fKu烷基硫基)，(5)杂环(其中该环可以任选地被以下取代C6_1(I芳基，或5至12元单或多环杂芳基，和C6_1(l芳基和5至12元单或多环杂芳基可以任选地被1至3个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(C)Cy烷基(其中烷基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子， Cp4烷氧基，或 C3_6环烷基)，(cOCy烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子， Cp4烷氧基，或 C3_6环烷基)，(e)C3_6环烷基，(f)单或双Cp6烷基氨基，和 (gKu烷基羰基)，(6)杂环C^6烷基，(7)5至12元单或多环杂芳基(其中杂芳基可以任选地被相同的或不同的1至3个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(C)Cy烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子， Cp4烷氧基，或 C3_6环烷基)，(d)C3_6环烷基，(e)C3_6环烷基烷氧基，(f)单或双Cp6烷基氨基，(g)Ci_4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，Cp4烷氧基，或 C3_6环烷基)，和 OOCh6烷基羰基)，(8)5至12元单或多环杂芳基-Cp6烷基(其中该基团可以任选地被以下取代(V4烷基，或Cy烷氧基)，或(9)5至7元环氨基，或其药用可接受的盐26.权利要求25的化合物，其中R2是(1)Cp6烷基(其中该基团可以任选地被以下取代C6_1(I芳氧基)，(2)C6_10芳基(其中芳基可以任选地被相同的或不同的1至5个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(C)Cy烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，或 C1^4烷氧基)，(d)C"烷基磺酰基，(e)单或双Cp6烷基羰基氨基，(f)Ci_4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，或C1^4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子))，(g)Ch烷基羰基，(h)羧基，⑴Cy烷氧羰基，和 (j)氨羰基)，(3)C7_16芳烷基(其中该基团可以任选地被相同的或不同的1至5个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(C)Cy烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)， (d) C"烷基磺酰基，(β)^4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子)，和 (fKu烷基硫基)，(4)杂环(其中该环可以任选地被以下取代C6_1(I芳基，或5至12元单或多环杂芳基，和C6_1(l芳基和5至12元单或多环杂芳基可以任选地被相同的或不同的1至3个选自以下的基团取代(a)卤素原子，和(b)Ci_4烷基)，(5)5至12元单或多环杂芳基(其中杂芳基可以任选地被相同的或不同的1至3个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(C)Cy烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，或C3_6环烷基)，(cOCy烷基(其中烷基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，或 Ch烷氧基)，(e)C"烷基羰基，和(f)C3_6环烷基)，或(6) 5至12元单或多环杂芳基-Cp6烷基(其中该基团可以任选地被以下取代(a)C"烷基，或(b)Ch烷氧基)，或其药用可接受的盐27.权利要求沈的化合物，其中R2是(1)c6_1(l芳基(其中芳基可以任选地被相同的或不同的1至5个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(C)Cy烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，或 C3_6环烷基)，(d)C"烷基磺酰基，(e)单或双Cp6烷基羰基氨基，(f)Ci_4烷基(其中烷基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，或C1^4烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子))，(g)Ch烷基羰基，(h)羧基，⑴Cy烷氧羰基，和 (j)氨羰基)，或(2)5至12元单或多环杂芳基(其中杂芳基可以任选地被相同的或不同的1至3个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(C)Cy烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子，或 C3_6环烷基)，和(cOCy烷基(其中烷基可以任选地被以下取代1至3个卤素原子，或C1^4烷氧基))，或其药用可接受的盐28.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R2是任选被取代的杂环，或其药用可接受的盐29.权利要求观的化合物，其中R2是杂环(其中该基团可以任选地被以下取代 (I)C6^10芳基，或(2) 5至12元单或多环杂芳基，和C6_10芳基和5至12元单或多环杂芳基可以任选地被1至3个选自以下的基团取代(a)卤素原子，(b)氰基，(C)Cy烷基(其中烷基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子， Cp4烷氧基，或 C3_6环烷基)，(cOCy烷氧基(其中烷氧基可以任选地被以下取代 1至3个卤素原子， Cp4烷氧基，或 C3_6环烷基)，(e)C3_6环烷基，(f)单或双Cp6烷基氨基，和(g)C1^6烷基羰基)，或其药用可接受的盐30.权利要求观或四的化合物，其中R2中的杂环是4-哌啶基，或其药用可接受的盐31.权利要求1至27中任一项的化合物，其中R2中的C6,芳基和C7_14芳烷基的芳基部分和R2中的CV6烷基的取代基基团C6,芳氧基的芳基部分是苯基，或其药用可接受的盐32.权利要求1至27中任一项的化合物，其中R2中的5至12元单或多环杂芳基和5 至12元单或多环杂芳基-Cp6烷基的杂芳基部分，R2中的杂环的取代基基团杂芳基，和R2中的Cp6烷基的取代基基团杂芳基氧基的杂芳基部分是选自以下基团的杂芳基33.权利要求32的化合物，其中R2中的5至12元单或多环杂芳基和5至12元单或多环杂芳基-CV6烷基的杂芳基部分，和R2中的Cp6烷基的取代基基团杂芳基氧基的杂芳基部分是选自以下基团的杂芳基34.权利要求33的化合物，其中R2中的5至12元单或多环杂芳基和5至12元单或多环杂芳基-CV6烷基的杂芳基部分，和R2中的Cp6烷基的取代基基团杂芳基氧基的杂芳基部分是下式的杂芳基35.权利要求11至34中任一项的的化合物，其中R3是氢原子，任选被取代的CV6烷基，任选被取代的C3_7环烷基，任选被取代的杂环，任选被取代的c7_14芳烷基，或任选被取代的 5至12元单或多环杂芳基-CV6烷基，或其药用可接受的盐36.权利要求35的化合物，其中R3是(1)氢原子，OKh烷基(其中烷基可以任选地被以下取代(a)C6_10芳氧基，(b)饱和杂环，或(c)C3_6环烷基)，(3)C3_7环烷基，(4)饱和杂环，(5)C7_16芳烷基，或(6)5至6元单环杂芳基-Cp6烷基，或其药用可接受的盐37.一种药物，其包括作为活性成分的权利要求1至36中任一项的化合物或其药用可接受的盐38.一种用于II型糖尿病，异常葡萄糖耐量，高血糖，胰岛素耐受性，脂类代谢的异常，高血压，动脉硬化，血管狭窄，肥胖，库兴氏综合征，亚临床的库兴氏综合征，青光眼，骨质疏松，代谢综合症，心血管疾病，动脉粥样硬化，认知障碍，痴呆，阿尔茨海默病，抑郁，焦虑或躁狂忧郁的治疗剂，包括作为活性成分的权利要求1至36中任一项的化合物或其药用可接受的盐39.用于II型糖尿病，异常葡萄糖耐量，高血糖，胰岛素耐受性，脂类代谢的异常，高血压，动脉硬化，血管狭窄，肥胖，库兴氏综合征，亚临床的库兴氏综合征，青光眼，骨质疏松，代谢综合症，心血管疾病，动脉粥样硬化，认知障碍，痴呆，阿尔茨海默病，抑郁，焦虑或躁狂忧郁的预防和/或治疗的方法，包括给予作为活性成分的权利要求1至36中任一项的化合物或其药用可接受的盐40.权利要求1至36中任一项的化合物或其药用可接受的盐用于II型糖尿病，异常葡萄糖耐量，高血糖，胰岛素耐受性，脂类代谢的异常，高血压，动脉硬化，血管狭窄，肥胖，库兴氏综合征，亚临床的库兴氏综合征，青光眼，骨质疏松，代谢综合症，心血管疾病，动脉粥样硬化，认知障碍，痴呆，阿尔茨海默病，抑郁，焦虑或躁狂忧郁的预防和/或治疗的用途
技术领域

本发明涉及8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲酰胺衍生物，或其药用可接受的盐，其可用作药物本发明还涉及药物组合物，包括8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-甲酰胺衍生物或其药用可接受的盐本发明还涉及包括该化合物的用于与糖皮质激素有关的疾病的治疗或预防剂，或11 β羟留醇脱氢酶I型酶的抑制剂(在下文中称为lli^HSDl)
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专利名称：8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺衍生物的制作方法糖皮质激素调节周围葡萄糖代谢和氨基酸代谢。在人类中，在肾上腺中产生糖皮质激素，并且另外，它在周围组织如脂肪组织或肝中被代谢。因为Ili^HSDl是一种酶，其将钝化脱氢皮质酮转化为活化的皮质醇并且主要地在脂肪组织或肝中表达，11 β HSDl据信与糖皮质激素在脂肪组织或肝中的活化具有一些关系。因为皮质醇显示出促进脂肪积聚成脂肪细胞和在肝中的糖原异生的活性，据信Ili^HSDl有助于通过调节周围葡萄糖和脂类代谢保持全身的内环境稳定。另一方面，在人类中在胰岛素耐受患者中脂肪组织中的 11 β HSDl活性显著地增加，并且相比于在皮下脂肪中，11 β HSDl活性在内脏脂肪中是明显更高的。在Ili^HSDl基因缺陷小鼠中当高脂肪膳食喂养时，抑制了内脏脂肪积聚和异常的葡萄糖和脂类代谢的形成，并且脂肪细胞-特异性11 β HSDl-过表达的小鼠显示出显著的内脏脂肪型肥胖或异常的葡萄糖和脂类代谢。这表明Ili^HSDl的过度活化密切地与人和小鼠中的内脏脂肪积聚和代谢综合症的形成相关(非专利文献1和幻。换言之，通过抑制这种酶活性，预计抑制在肝中的糖原异生和脂肪细胞中的脂肪积聚，并且改进全身中的葡萄糖和脂类代谢。就改进葡萄糖代谢而言，因为已经报道在胰腺β细胞中的11 β HSDl活性可以有助于抑制胰岛素分泌或者人肌细胞中的Ili^HSDl活性可能与抑制肌细胞的葡萄糖吸收具有一些关系，11 β HSDl抑制剂具有直接改善高血糖的潜能。11 β HSDl还在包括海马的中枢神经系统中表达。已经知道的是具有库欣病的患者，其中糖皮质激素过表达和给予一种合成糖皮质激素地塞米松(dexamethasone)的那些，显示出抑郁症状。还已经知道的是对于抑郁和躁狂忧郁来说，糖皮质激素受体拮抗体是有效的，并且已经表明中枢神经系统中的糖皮质激素密切地与抑郁以及躁狂忧郁的症状的表达相关(非专利文献3和4)。因为11 β HSDl在中枢神经系统中活性糖皮质激素的产生中起作用，已经期望在治疗抑郁和躁狂忧郁中11 β HSDl抑制剂会显示出效果。此外，11 β HSDl被表明与认知功能的调节具有很大关系，因为在已经长期给予糖皮质激素的小鼠中已经引起淀粉状β蛋白质(其被强烈表明与阿尔茨海默氏痴呆有关) 的沉积，并且认识到在11 β HSDl基因缺陷小鼠中抑制了年龄-相关的认知功能损失和增加认识保持的增加(非专利文献5至7)。如上所述的经验表明11 β HSDl抑制剂可用作包括阿尔茨海默氏痴呆的痴呆的治疗剂。已经表明11 β HSDl在免疫细胞中起作用，并且11 β HSDl 抑制剂被预计显示出在由异常免疫功能引起的疾病中的疗效。已经报道各种11 β HSDl抑制剂，并且例如，专利文献1公开了下式的化合物公开了由式(1)表示的化合物或其药理学可接受的盐。(在该式中，A表示由式(A-1)表示的基团；R1a和R1b可以是相同的或不同的并且每个独立地是表示可被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；m和n各自独立地是0-5的整数；X1表示羟基或氨羰基；Z1表示单键等；和R2表示任选被取代的C1-6烷基，任选被取代的C6-10芳基等)。

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